免疫检查点阻断（ICB）为多种实体肿瘤的治疗提供了新的契机，然而在各类肿瘤中，仅有10%~40%的患者能够对ICB治疗产生应答。传统的“冷/热”肿瘤二分法在一定程度上指导了临床决策，但仍难以精准预测疗效并解释复杂的耐药机制。除肿瘤微环境免疫细胞浸润之外，肿瘤细胞的内在特征也与免疫治疗效果密切相关，如何整合肿瘤细胞内在特征与微环境免疫细胞浸润情况，实现更精细的患者分层与联合治疗，是当前亟待解决的问题。
近日，中山大学孙逸仙纪念医院罗曼莉研究员团队在柳叶刀子刊eBioMedicine发表题为Animmunogenomicclassification of solid tumors reveals subtype-specific therapeutic vulnerabilities for immunotherapy的论文。该研究将代表肿瘤细胞内在特征的肿瘤突变负荷（TMB）与代表CD8⁺ T细胞空间分布的肿瘤免疫表型（炎症型、排斥型和荒漠型）整合，建立了免疫基因组五分型系统，不仅揭示了各亚型对免疫治疗反应的特征及其响应或耐受免疫治疗的机制，同时提出相应亚型特异性的联合治疗方案。
研究团队选择TMB（H/L，高/低）这一相对稳定的肿瘤细胞基因组特征，发现与肿瘤免疫表型（炎症型、排斥型和荒漠型）整合后能够有效反映患者对ICB的响应情况。按照患者响应率由高到低，实体肿瘤可被划分为五种免疫基因组亚型：TMB-H炎症型、TMB-H排斥型、TMB-L炎症型、TMB-L排斥型和免疫荒漠型。其中TMB-H炎症型和TMB-H排斥型患者响应率相当于传统分型的“热肿瘤”，而TMB-L炎症型、TMB-L排斥型和免疫荒漠型响应率相当于传统分型的“冷肿瘤”。荒漠型肿瘤的ICB疗效最差，且无论TMB高或低其响应率均为最差。该五分型系统在黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌等多队列中有效预测ICB治疗效果。
更进一步，该研究针对各个亚型分别揭示了其特有的ICB响应或耐受机制，并提出了“对症下药”的联合治疗方案。以往炎症型肿瘤被称为“热肿瘤”，但研究团队发现，虽然TMB-H和TMB-L的炎症型肿瘤中CD8+ T细胞浸润程度相似，它们对免疫治疗的反应却截然不同，这种差异源于其抗肿瘤免疫反应的迥异机制：TMB-H炎症型肿瘤依赖IFN-γ来驱动CD8+ T细胞发挥抗肿瘤作用；而在TMB-L炎症型肿瘤中，COX2-PGE2通路异常激活，促进Treg浸润并抑制Th1应答是影响ICB疗效的关键因素，相应地，使用COX2抑制剂塞来昔布可有效逆转免疫抑制，提高ICB治疗效果。在TMB-H排斥型肿瘤中，MTAP缺失导致代谢物MTA积累，抑制T细胞功能，而PRMT5抑制剂可通过恢复趋化因子表达与T细胞杀伤活性，显著增强ICB疗效。在TMB-L排斥型肿瘤中，TGF-β信号通路过度激活形成T细胞排斥屏障，TGF-β阻断抗体可重塑微环境，促进CD8+ T细胞浸润，有效提升ICB疗效。以上策略在多个癌种的同种移植瘤模型中得到了充分验证。
值得注意的是，研究团队对标CD8+ T细胞免疫组化定义的肿瘤免疫表型，开发了基于转录组的免疫表型预测算法ImmPred，利用LASSO回归构建了包含7个关键基因（CD8A、IRF1、PDGFD、RABEP1、KLRC1、CD79A、SECTM1）的转录水平算法来定义免疫表型（炎症型、排斥型和荒漠型）。该算法在内部与外部验证队列中均表现出优异的预测性能，为含有RNA-seq但缺乏免疫组化数据的公共免疫治疗队列提供了可靠的转录组分析工具。由此，该研究提出的免疫基因组五分型，基于临床可及的转录水平数据与TMB检测，具有良好的可操作性与普适性。该模型不仅显著提升了对ICB疗效的预测能力，更为不同免疫基因组亚型患者提供了“量身定制”的联合治疗策略，有望提升免疫治疗的疗效并拓展其临床应用范围。
中山大学孙逸仙纪念医院赵一鸣、王培、韩稚人、邱梓旋为本文共同第一作者，中山大学孙逸仙纪念医院罗曼莉研究员为该文通讯作者。中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞教授，浙江省肿瘤医院胡海教授、曾剑主任、苏丹主任、王灿铭医生、骆涛波医生为本研究提供了大力支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2026.106323
制版人： 十一
学术合作组织
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