文 | 菠萝
胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症死亡的第四大原因。将近70%的胃癌都发生在东亚，中国、日本、韩国都是"重灾区"。过去，晚期胃癌的治疗基本就一个选择：化疗。中位生存期一直在1年左右徘徊。
但现在情况大不一样了。在过去十多年里，晚期胃癌的治疗经历了一个核心理念的转变：胃癌不是一种病，而是很多种病的集合。不同的人，肿瘤的分子特征不同，对应的治疗策略也天差地别。
问题来了：晚期胃癌最值得做的检测有哪几个？如果多个指标同时阳性，到底该听谁的？
最近，国际顶级期刊《自然综述·临床肿瘤学》发表了一篇重要的综述，指出在晚期胃癌中，目前最值得做的5个检测是：MSI / dMMR（微卫星不稳定/错配修复缺陷）、HER2、Claudin18.2、FGFR2以及PD-L1。
今天菠萝就帮大家介绍一下这些核心的检测，以及它们背后的用药选择和优先级。
五项检测
第一个值得测：MSI-H/dMMR
如果要给胃癌的分子指标排优先级，MSI-H（微卫星不稳定性）/dMMR（错配修复缺陷）亚型绝对是排第一位的。
为什么呢？因为一旦测出来是这个类型，不管别的基因突变如何，都会优先考虑免疫治疗。数据显示，对于这个亚型的晚期胃癌患者，单纯用PD-1免疫药的一线治疗有效率就能达到50%左右，远高于其他患者。
MSI-H/dMMR是什么意思呢？简单地说，咱们可以把它理解成细胞里的DNA修复系统出问题了。
正常细胞在复制DNA的时候，为了防止基因出错，有个专门的校对团队（蛋白），一个字母一个字母地检查，错了就马上改。但有些肿瘤细胞，这个校对团队的核心成员罢工了，导致DNA上到处都是错误。这种情况，一方面会带来更多基因突变，容易带来癌细胞，但另一方面，也给免疫治疗带来了巨大机会，因为在免疫系统眼里，这些癌细胞就像头上套着黑丝袜，一眼就看出不是好人，一棒子打死绝对不会错。
所以MSI-H/dMMR亚型的肿瘤对免疫治疗特别敏感。
MSI-H/dMMR亚型的晚期胃癌不算多，只占5%，但因为他们能从免疫治疗中获得非常显著的获益，所以我推荐胃癌患者有条件都应该测这个指标。
这类患者不止可以用PD-1单药，还可能考虑免疫联合用药。去年发表的一项研究结果显示，PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）加低剂量的CLTA4抑制剂（伊匹木单抗）的双免方案，一线治疗MSI-H型胃癌患者，客观缓解率达到了62%，12个月生存率接近80%。
第二个值得测：HER2
说到HER2检测，很多人可能会想到乳腺癌。没错，HER2是一个在乳腺癌领域大名鼎鼎的靶点。但其实，在胃癌患者中，也有10~20%的是HER2阳性。
HER2是什么呢？它是癌细胞表面的一个蛋白，主要负责给细胞传递生长信号。HER2阳性的肿瘤，这种信号特别强，所以癌细胞长得很快。
好消息是，咱们有针对HER2的靶向药。最经典的是曲妥珠单抗，在10多年前就证明了能给HER2阳性胃癌患者带来获益。
但最近又出现了不少让人兴奋的数据。比如新一代的HER2靶向药。
其中最让人关注的是针对HER2的抗体药物偶联物，简称ADC。最有名的是德曲妥珠单抗（T-DXd），它像一个精准的快递员，利用精确识别癌细胞HER2的抗体，来递送强力化疗药。这类药物在二线治疗中已经证明了优于传统疗法，现在正往一线推进。
HER2靶向药还可以联用别的药物，包括PD-1免疫药物。
因为大多数HER2阳性胃癌同时也是PD-L1阳性，所以科学家探索了靶向+免疫联用的方案。
一项叫KEYNOTE-811的重磅研究证明，曲妥珠单抗+化疗的基础上再加上帕博利珠单抗，能把中位总生存期从15.7个月显著延长到20.1个月。
第三个值得测：Claudin 18.2
Claudin 18.2绝对是胃癌领域最火的新靶点，没有之一。
它是什么呢？想象一下胃的表皮黏膜细胞，正常情况下这些细胞是紧密挨在一起的，中间有很多链条把它们连上，Claudin 18.2就是其中一种链条。它平时深藏在细胞和细胞之间的夹缝里，但在胃细胞癌变的过程中，组织结构发生变化，它们被暴露出来了，变成了可以攻击的靶子。大约30%到40%的晚期胃癌患者，肿瘤细胞上大量暴露着Claudin 18.2。
第一个上市针对这个靶点的药物叫佐贝妥昔单抗，是一个抗体药物。两项大型3期研究都证明了它加化疗比单纯化疗效果更好，能把中位总生存期延长大约2到3个月。
除了抗体药物，还有两类针对Claudin 18.2的新型药物也值得关注：
一种是抗体偶联药物，通过抗体来精准投送化疗药物。相对抗体药物，抗体偶联药物对于Claudin 18.2表达没有那么高的患者也可能起效，意味着更多患者可能受益。
另一种是CAR-T细胞治疗。就在最近，全球第一款针对实体瘤的CAR-T疗法在中国上市，用于晚期胃癌的末线治疗。它的靶点就是Claudin 18.2。
第四个值得测：PD-L1
PD-L1可能是这几个检测里你最眼熟的名字。通常认为，它表达的多少和免疫治疗效果有正相关，在胃癌里也是如此。
需要强调的是，PD-L1的表达不是"有"或"没有"的二元问题，而是一个"多"或"少"的连续谱，我们一般用通过CPS评分来表示。
一般来说，CPS分数越高，免疫治疗在肿瘤里应答起效的整体概率越大。但并不是说分数高一定有用，或者分数低就一定没有用，具体反应完全是因人而异。
比如，一项研究中，PD-L1 CPS≥10的阳性患者，用帕博利珠单抗后，中位总生存期从11.8个月延长到15.7个月，而另一个研究中，CPS≥5的阳性患者，用纳武利尤单抗后，中位总生存期从11.1个月提高到14.4个月。
但反过来，PD-L1阴性的患者，加上免疫治疗后整体并没有额外好处。
由于PD-L1表达和其它基因突变是独立的，所以对它的检测还能帮助回答很多联合用药的问题。比如，HER2阳性患者要不要加免疫药？可以先看PD-L1；Claudin18.2阳性患者要不要同时上免疫？也得看PD-L1。
第五个值得测：FGFR2b
FGFR2b是癌细胞表面的另一个蛋白，遇到生长信号后也会促进癌细胞增殖。FGFR2 基因扩增在胃癌中发生率约为 4%-9%，但FGFR2b过表达的比例能达到15%~30%。
贝玛妥珠单抗是胃癌中针对FGFR2b靶点走得最快的药物。它在2期研究中，和化疗联用数据不错，打败了化疗单药，于是研究者立刻启动了3期研究。虽说3期也达到了研究终点，但获益程度没有想象的好，更重要的是，免疫治疗的兴起，改变了标准治疗方案，它现在需要打败的不是化疗，而是化疗+免疫。
基于这些原因，目前大家觉得它还不足以改变临床标准。但它依然是个值得关注的靶点，为什么呢？
因为还有一个重要研究在进行，那就是贝玛妥珠单抗+化疗+PD1免疫疗法的超级组合疗法。如果这个研究结果是阳性的，FGFR2b就会正式成为第五个"必测"靶点。
决策排序
好了，五个检测都讲完了。下面再讲讲他们的优先级，也就是说哪个最值得先测？如果几个检测结果都有阳性，药物该怎么选？
这篇自然系列的综述文章也给出了一个清晰的决策框架，按重要程度从高到低排列：
第一梯队：MSI-H/dMMR
一旦测出MSI-H/dMMR，免疫治疗就是你的首选，甚至可以和医生讨论是不是可以只用免疫药而不加化疗。
第二梯队：HER2
如果不是MSI-H/dMMRI，下一步看HER2。HER2阳性的话，现在可以考虑的一种标准方案就是曲妥珠单抗+PD-1免疫药+化疗。
第三梯队：Claudin 18.2
HER2阴性的患者，接着看Claudin 18.2。如果是阳性，目前的方案是Claudin 18.2靶向药加上化疗。要不要同时加上免疫药？大概率就要看PD-L1的表达水平了。如果两者表达都高的患者，三药甚至四药联合现在已经在临床研究中。
第四梯队：PD-L1
如果前面几个靶点都是阴性，那就回到PD-L1来决定是否在化疗基础上加免疫药。目前看来，CPS≥5的阳性患者都获益比较明确，值得加上，而CPS分数在 1-4之间的弱阳性患者，则要结合患者的身体状况和自身意愿来定。
第五梯队：全阴性
如果以上所有指标都是阴性，目前主要选择就还是化疗。化疗也有不同方案，有的强度更大，有的更温和。怎么选，就得看患者身体状况和意愿了。
比起肺癌、乳腺癌等，晚期胃癌的精准治疗手段还比较少，但科学发展真的很快，短短十来年，胃癌已经从"一刀切的化疗"，到"看人下菜碟的精准治疗"。而这一切的前提，最关键的就是那几个病理切片上的染色结果。
如果你身边有人在治疗胃癌，可以把这篇文章转给TA。至少可以和主治医生聊聊：这些检测做了吗？结果是什么？对治疗方案的制定有什么影响？
把癌症变成慢性病，希望越来越大。
致敬科学，致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
1.Advances in the management of metastatic gastric cancer: current strategies and emerging therapeutics. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2026.
2.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649). Lancet, 2021.
3.Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859). Lancet Oncol., 2023.
4.Pembrolizumab in HER2-positive gastric cancer (KEYNOTE-811). N. Engl. J. Med., 2024.
5.Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GLOW). Nat. Med., 2023.
6.Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in CLDN18.2-positive gastric cancer (SPOTLIGHT). Lancet, 2023.
7.Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric cancer (FIGHT). Lancet Oncol., 2022.
8.Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric cancer (RATIONALE-305). BMJ, 2024.
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