咳了半年，关节也痛了！一查竟是“淀粉肺”？——RA的关节外并发症揭秘|关节|变性|并发症|炎症|结节|胸膜

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RA肺损害——不止间质性肺炎和类风湿结节

撰文丨蓝鲸晓虎

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、进行性、对称性多关节炎为主要表现的全身性疾病。除关节病变外还可出现多种关节外的损害，有时关节外组织器官受累症状的出现甚至先于关节病变。一般RA的关节病变只能致残、罕见致死，但关节外表现或其并发症则有致死可能。

常见的关节外病变有类风湿结节、血管炎、胸膜和肺部病变、心脏病变、胃肠道、血液学改变、肾脏损害、神经系统病变、眼部病变和干燥综合征等。随着RA的发展，合并症的患病率逐渐增加。30% ~40%的RA患者存在不同程度的呼吸系统受累，肺所属的区域，包括胸膜、气道、实质组织和脉管系统均可受累[1]。

病例探案

患者为57岁男性，2007年诊断为RA但未接受规范治疗。2014年1月出现慢性咳嗽并逐渐加重，2014年7月出现多关节疼痛，8月末因发热、咳嗽加剧及多关节肿痛伴晨僵收治入院。既往无特殊病史。从事泥瓦工40余年，吸烟指数（每天吸烟支数×吸烟年数）400年支。

诊疗经过

体温37.8℃，血氧饱和度92%，双侧腕关节、近端指间关节及掌指关节肿胀压痛。

白细胞计数10.2×109/L，中性粒细胞百分比82.6%；红细胞沉降率（ESR）121mm/h，C反应蛋白（CRP）10.9mg/dL；类风湿因子492IU/mL，抗环瓜氨酸肽抗体90.2U/mL，抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体均为阴性。3次血培养，β-D-葡聚糖、隐球菌抗原及QuantiFERON-TB Gold检测均为阴性。

胸部CT显示双侧胸膜旁多发肺结节，直径5-13mm，左侧胸膜增厚伴钙化及胸腔积液（图1）。心脏超声未见赘生物、心肌肥厚或异常光斑。腹部超声未见肝肾密度逆转。

图1：胸部增强CT‌显示双侧多发肺结节、左侧胸膜增厚伴钙化及胸腔积液[2]

确诊重度牙周炎后静脉输注抗生素，发热消退但持续CRP＞3mg/dL。血清淀粉样蛋白A（SAA）显著升高：492μg/mL，肺部病变及关节炎症状无改善。

依据美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟RA分类标准确诊RA，疾病活动度评分28-ESR提示高活动状态。启用柳氮磺吡啶（SASP）500mg/d联合泼尼松（PSL）7.5mg/d治疗后胸腔积液逐渐消退（图2）。

图 2 ：临床治疗进程‌——糖皮质激素（PSL）、SASP、甲氨蝶呤（MTX）、头孢曲松（CTRX）等药物使用时间轴[2]

RA治疗后18F-FDG PET/CT结果显示：肺实质内结节病灶呈低FDG摄取，左侧胸膜呈轻度摄取（图3）。肺结节最大标准化摄取值（SUVmax）<2.5，左侧胸膜SUVmax 3.723。

图3：PET/CT显像‌：胸腔积液呈示踪剂摄取增高（↑），肺结节呈低摄取（↓）[2]

针对左肺B9段（左下叶背段）均质性肺结节（未见血流信号增强）行支气管内超声引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）获取组织标本行病理学检查，发现血管壁存在无定形嗜酸性沉积物，刚果红染色证实为淀粉样物质（图4），AA蛋白免疫组化结果阳性，标本中未见炎性细胞或恶性细胞。

图 4：病理组织学检查‌（a）苏木精-伊红染色（×100）；（b）苏木精-伊红染色（×400）：结节内嗜酸性物质沉积；（c）刚果红染色偏振显微镜观察（×400）：特征性苹果绿双折光现象[2]

上消化道内镜及结肠镜检查未发现淀粉样变性相关病变。胸腔镜胸膜活检排除恶性胸膜间皮瘤。

胸腔积液消退后，启用MTX治疗，患者关节炎症状及血清学指标显著改善。SAA降至<3.0μg/mL。RA治疗3年后随访胸部CT显示：所有肺结节均明显缩小（图5）。

图5：胸部CT随访对比‌：箭头所示多发肺结节较3年前显著缩小[2]

病例分析

本例中，肺实质及多发结节均呈低代谢活性（SUVmax2.5），且所有结节在3年随访期内缩小，结合未治疗RA病史，结合病理组织学检查最终确诊为肺淀粉样变性并排除恶性肿瘤。

淀粉样变性（amyloidosis）是一种罕见病，其特征是称为"淀粉样物质"的纤维状蛋白沉积于器官和组织的细胞外间隙。系统性淀粉样蛋白A（amyloid A，AA）淀粉样变性由肝脏合成的AA蛋白通过血循环在各个器官组织沉淀引起。

淀粉样变可分为原发性及继发性，原发性淀粉样病因不明，继发性淀粉样变常见于慢性感染、慢性炎症性疾病或肿瘤。风湿病中以RA、干燥综合征和强直性脊柱炎合并淀粉样变最常见，且多为系统性淀粉样变。发病机制为慢性炎症或某些抗原刺激免疫细胞产生结构异常的或超出机体清除能力的过量正常免疫球蛋白经巨噬细胞分泌的颗粒而转运至细胞外沉积下来，或由于巨噬细胞崩解而就地沉积，形成淀粉样斑块。淀粉样变的发生率与炎症严重程度和持续时间有关[3]。

RA患者若存在持续性慢性炎症，可能继发全身性AA型淀粉样变性。RA患者中系统性淀粉样变性的患病率为7%~26%。AA淀粉样沉积物通常在器官内长期存在，尤其对肾脏及胃肠道造成不可逆损伤，肺部受累极为罕见。

肺淀粉样变性的诊断挑战与病理学确认

作为RA罕见并发症，肺淀粉样变症状、体征缺乏特异性，多表现为胸闷、胸痛、干咳，可分为3种类型：气管支气管型‌、结节实质型‌、弥漫实质型‌，其中弥漫实质型最为常见，而结节实质型在风湿病患者中极为罕见[4,5]。肺淀粉样变胸部影像学亦无特异性，常见以下多种表现[6]：

气管支气管受累表现为支气管新生物、黏膜增厚、支气管狭窄或扩张，可伴有肺不张。
结节型淀粉样变多为胸膜下血管束旁多发结节，也可为孤立性，形态可为分叶毛刺状，可见钙化或空洞。
弥漫间隔型表现为胸膜下蜂窝状小叶间隔增厚，牵拉性支气管扩张等表现。累及胸膜时可有胸腔积液。纵隔、肺门淋巴结肿大多见于系统性淀粉样变。

淀粉样变肺结节18F-FDG PET/CT检查多表现为代谢值轻度增高或无增高，很难与恶性或良性的原发性肺肿瘤、淋巴瘤、肺结节病等相鉴别[7]。

组织病理学依据不可或缺，刚果红染色是确诊金标准。经支气管肺活检（TBLB）诊断肺淀粉样变性的难度显著高于开胸肺活检，而EBUS-TBNA是一种诊断率更高的微创方法。本例通过EBUS-TBNA‌精准定位结节并获取样本，明确了淀粉样物质沉积。该技术可实时观察结节内部结构及血流情况，其诊断肺实质病变（包括周围淋巴结与纵隔淋巴结）的敏感性与特异性均显著优于TBLB。分子检测有助于明确何种蛋白沉积引起淀粉样变性进而提示病因。

肺淀粉样变性的治疗现状与预后

淀粉样变目前尚缺乏有效根治手段，也缺少具体数据说明药物疗法可以显著延长患者生存期。但总体而言，结节性肺淀粉样变性发展速度缓慢，虽然疾病的严重程度和数量都可能缓慢增加,但总体预后不错，糖皮质激素与免疫抑制剂疗效不明确，随访可能是更好的选择[8]。

继发性淀粉样变性的治疗需基于原发疾病进行；RA继发AA淀粉样变性的治疗方案亦随RA治疗范式的革新而调整。患者血清淀粉样蛋白A（SAA）浓度是RA病情活动度及疗效判断的替代指标。当循环SAA保持低水平（<4μg/mL）时，患者生存期显著延长，因此临床需通过强化RA管理以降低SAA。生物制剂（bDMARDs），尤其是肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂可能逆转淀粉样蛋白沉积。抗IL-6受体抗体托珠单抗的应用可改善RA合并AA淀粉样变性患者的器官损伤，但其高昂费用常使患者拒绝使用，转而选择疗效较弱的传统DMARDs（如MTX）[8]。

MTX具有降低活动期RA患者血清SAA水平的作用，能够抑制RA炎症活动，诱导RA病情缓解，且起效快。以往研究表明，MTX是一种慢作用抗风湿药，作用广泛，能够通过抗炎、调节免疫系统、影响细胞因子释放等机制发挥抗风湿作用。特别是MTX以剂量依赖的方式抑制IL-2的释放，以及抑制IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF等炎症细胞因子的产生，从而抑制炎性反应，进而抑制炎性细胞因子诱导产生血清SAA，这可能是MTX降低血清SAA水平的机制之一[9]。当前案例中，甲氨蝶呤治疗不仅显著缓解关节炎症状，且使多发性肺部结节在RA治疗启动后三年内明显缩小。

结语

RA继发AA淀粉样变性的治疗关键在于早期干预、规范用药和长期随访。积极控制炎症可有效延缓病情进展，部分患者甚至可能实现淀粉样沉积的逆转。日常生活中，避免感染、戒烟限酒等健康管理措施也能降低疾病风险。患者应保持信心，配合医生监测病情，以提高生活质量和长期预后。

参考文献：

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[3]王娟娟,郑世滩.抗Scl-70抗体阳性的系统性硬化症合并皮肤淀粉样变1例[J].风湿病与关节炎,2021,10(12):25-27.

[4]Calatayud J, Candelas G, Gómez A, Morado C, Trancho FH. Nodular pulmonary amyloidosis in a patient with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2007;26(10):1797-1798.

[5]Milani P, Basset M, Russo F, Foli A, Palladini G, Merlini G. The lung in amyloidosis. Eur Respir Rev. 2017;26(145):170046.

[6]吴琪琪,谢俊刚.干燥综合征继发肺结节型淀粉样变1例并文献复习[J].内科急危重症杂志,2022,28(05):431-433

[7]Wu CW, Chien YC. Sjögren's syndrome with nodular pulmonary amyloidosis. Respirol Case Rep. 2020 Dec 13;9(1):e00699.

[8]Mori S, Koga Y, Imamura F, Cho I, Sugimoto M. Early rheumatoid arthritis in a patient with Sjögren's syndrome and pulmonary nodular amyloidosis: clinical implication of early limited use of infliximab. Mod Rheumatol. 2007;17(6):500-6.

[9]罗徐.甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者血清淀粉样蛋白A水平的影响研究[J].临床合理用药杂志,2014,7(36):101-102.