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三位专家学者共话ALK阳性NSCLC诊疗新格局
2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会披露了CROWN研究7年随访数据，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，已超过84个月，7年PFS率达55%，颅内进展风险降低94%[1]。这些数据进一步夯实了洛拉替尼的一线治疗地位，也促使ALK阳性NSCLC治疗目标从“延缓疾病进展”向“临床治愈”稳步转变。
值此契机，医学界肿瘤频道特邀包头市肿瘤医院李晓凤教授、内蒙古自治区人民医院肿瘤内科张翠英教授和内蒙古医科大学附属医院徐磊教授，分别从CROWN研究7年数据解读、ALK-TKI序贯策略布局以及长期安全性管理等不同维度展开深度探讨，以期为临床实践提供有益参考。
七年循证，铸就ALK阳性NSCLC长生存新里程碑
CROWN研究7年随访数据的公布，无疑是今年ASCO最受瞩目的焦点之一。李晓凤教授表示，洛拉替尼一线治疗的mPFS仍未达到，已超过84个月，7年PFS率高达55%。这不仅意味着超过半数的初治ALK阳性晚期NSCLC患者，在接受一线洛拉替尼治疗后，7年内疾病未出现进展，也是目前晚期实体瘤单药靶向治疗领域有史以来报告的最长PFS记录。
图1 CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群的PFS Kaplan-Meier曲线
并且，在治疗满2年时仍未发生疾病进展的患者中，到第7年时仍有79%保持无进展状态。李晓凤教授指出，这说明洛拉替尼的疾病进展风险主要集中在治疗早期，一旦患者平稳度过前2年的窗口期，后续进入长期稳定的概率极高。
李晓凤教授进一步介绍，今年ASCO大会上还公布了一项纳入15项随机对照试验、包含4,392例患者和9种ALK-TKI的网络荟萃分析结果 [2] ，数据分析显示洛拉替尼以HR 0.19排名第一，SUCRA值高达0.91，意味着洛拉替尼有91%的概率是这9种药物中PFS最优的选择。
在颅内保护方面，洛拉替尼的表现同样卓越。李晓凤教授强调，脑转移是ALK阳性NSCLC患者最大的生存威胁之一，真实世界研究显示，接受二代ALK-TKI一线治疗的患者，5年内新发脑转移累积发生率约20%，且一旦发生脑转移，死亡风险增加约3倍 [3,4] 。而CROWN研究7年随访显示，洛拉替尼组在治疗30个月后未再发生任何新发颅内进展事件。李晓凤教授指出，这意味着只要平稳度过前30个月，后续颅内进展的风险已极低。此前亚洲亚组5年随访数据也显示，基线无脑转移患者的新发脑转移累积发生率为0%，7年随访进一步证实了这一结论，提示亚洲亚组同样能保持0%的新发脑转移率，实现长达7年的持续颅内保护作用。
李晓凤教授总结道，这些数据共同表明，ALK阳性晚期NSCLC的长期生存已不再是遥不可及的目标，正逐步向“临床治愈”迈进。而洛拉替尼强效持久的颅内保护，将脑转移从“被动应对”转变为“主动预防”，避免了因脑转移带来的放疗及其潜在的神经认知功能损害，也减少了因颅内进展导致的治疗失败和住院负担。对于患者而言，这意味着更高的生活质量和更低的疾病恐惧；对于医生而言，治疗策略可以从“随时准备应对脑转移”转变为“安心管理全身疾病”，推动ALK阳性NSCLC的全程管理迈入新阶段。
好药先用，重塑ALK阳性NSCLC治疗新格局
随着CROWN研究7年随访数据的披露，ALK阳性NSCLC的治疗版图愈加清晰且多元，在一线治疗决策中，如何从日益丰富的ALK-TKI中做出最优选择，成为临床亟待回应的关键命题。张翠英教授从临床实践角度分享了她在一线治疗决策中的核心考量维度。
首先，长期PFS数据是最核心的考量维度。洛拉替尼5年PFS率达60%、7年PFS率达55%、mPFS已超过84个月的数据，与其他ALK-TKI形成了显著区隔。对于初治患者而言，一线治疗的PFS长度决定了患者能够享受“高质量、低治疗强度”生活的时长。选择洛拉替尼，意味着患者有超过一半的概率在7年内无需担忧疾病进展。
脑转移预防能力同样位列关键考量之中。脑转移不仅影响预后，更严重影响患者的生活质量与功能状态。洛拉替尼此前在亚洲基线无脑转移人群中实现的0%的5年脑转移累积发生率 [5] ，而CROWN研究7年随访数据显示洛拉替尼组在治疗30个月后未再观察到任何新发颅内进展事件，使脑转移从一个“需要随时警惕的风险”变成了“几乎可以忽略的事件”，进一步印证了洛拉替尼在脑转移预防和控制方面有不可替代的优势。
此外，安全性谱与可管理性以及后线治疗选择空间也是重要决策依据。张翠英教授指出，洛拉替尼以高脂血症和CNS反应为主，这两类反应均有成熟的监测和干预方案，且剂量调整不影响疗效。而在后线治疗储备方面，洛拉替尼作为三代TKI，其耐药机制以ALK非依赖通路为主，后线治疗仍有多种选择；反之，若一线选择二代TKI，耐药后约20%-40%的患者出现G1202R等难治性突变 [6,7] ，后线虽可换用洛拉替尼，但患者已损失了一线治疗的黄金窗口期。CROWN研究7年随访的ctDNA分析结果也显示，洛拉替尼一线治疗后未检测到新发的ALK激酶域内二次耐药突变，提示其在一线阶段即可实现对ALK靶内耐药通路的广谱覆盖与有效抑制，从源头预防ALK靶内耐药突变的发生，最大化患者生存获益。
基于当前证据，张翠英教授明确表示，“3+X”序贯策略——即以洛拉替尼为一线起点，进展后根据耐药机制选择后续治疗——是实现ALK阳性患者累积生存获益最大化的优选路径。既往基于CROWN研究数据构建的序贯治疗预测模型研究也对这一策略提供了量化支撑：以洛拉替尼为起点的“3+X”模式，累积PFS可达12.3年；而“2→3”模式仅为7.4年，差距接近5年 [8] 。
总体而言，CROWN研究7年随访数据为洛拉替尼一线治疗的“好药先用”策略提供了关键循证支撑，不仅使患者在一线治疗阶段即锁定了更长获益窗口，也将ALK阳性NSCLC的慢病化管理真正从愿景推向现实。
长治久安，筑牢ALK阳性NSCLC安全用药新防线
随着治疗周期的延长，安全性管理的重心也随之发生变化。CROWN研究7年随访未发现新的安全信号，治疗相关永久停药率仅为5%，且所有停药事件均发生在前26个月内。徐磊教授指出，这说明只要患者在治疗初期能够耐受，后续长期治疗的依从性良好，绝大多数患者可持续从治疗中获益。
关于剂量调整，徐磊教授强调这是实现洛拉替尼长期个体化治疗的重要手段。CROWN研究7年随访数据显示，34%的患者在治疗过程中减少了药物剂量，中位首次剂量减少时间为25周，但在26周内进行剂量减量与未减量的患者之间，洛拉替尼的长期疗效相似。无论维持剂量是100mg、75mg还是50mg，患者的PFS和颅内至进展时间均保持一致，提示即使减量，洛拉替尼的疗效并未受到显著影响。由此，临床实践中，在保证疗效的前提下医生可以主动、从容地进行科学剂量调整，在控制不良反应的同时维持高剂量强度，从而最大化洛拉替尼的治疗获益。
此外，今年ASCO大会还报告了一项低剂量洛拉替尼的真实世界研究数据 [9] 。该研究纳入了32例既往至少接受过一种ALK-TKI治疗的转移性ALK阳性NSCLC患者，使用洛拉替尼每日25mg的低剂量治疗。中位随访10.3个月，客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率（DCR）为71%。基线伴有脑转移的患者中，颅内缓解率为25%。治疗相关不良事件均为1-2级，最常见的是高脂血症，未出现3级及以上不良事件。徐磊教授指出，该研究进一步提示在标准剂量不可及或不耐受的情况下，低剂量洛拉替尼仍能提供有临床意义的疗效和良好的安全性。
在高脂血症管理方面，徐磊教授表示CROWN研究数据显示自5年分析以来，3到4级不良事件的频率没有增加，其中大多数是由于血脂升高，尽管洛拉替尼高脂血症发生率较高，但与克唑替尼相比，并未观察到心血管不良事件的增加。今年ASCO大会上的真实世界研究也显示，洛拉替尼治疗后总胆固醇和低密度脂蛋白在2-12周内显著升高，低密度脂蛋白在前3个月每4周增加约32.9mg/dL，且高脂血症与卒中或短暂性脑缺血发作的发生显著相关 [10] ；还有研究表明，在洛拉替尼启动后30天内即开始降脂治疗的患者，其1年全因死亡率降低39%，静脉血栓栓塞风险降低49%，住院风险降低38% [11] ，这些数据提示临床实践中应采取主动、早期的血脂管理策略。徐磊教授对此分享了具体的临床建议：治疗开始前应告知患者这是药物起效的正常伴随现象，同时治疗初期需评估基线血脂及心血管风险，用药后定期监测，一旦出现血脂升高可及时启动分级降脂治疗，对于轻中度升高，可考虑先启用他汀类药物；对于严重升高的情况，可暂时中断洛拉替尼，待血脂改善后恢复原剂量治疗。
在CNS不良反应管理方面，CROWN研究7年随访数据显示CNS不良反应主要为认知影响、情绪影响、言语影响等，多数为1-2级。徐磊教授表示治疗前告知患者和家属可能出现的认知或情绪变化，鼓励主动报告，避免不必要的恐慌。对于症状持续者可考虑药物减量，将洛拉替尼从100mg降至75mg或50mg后，多数患者神经系统症状可获得明显改善，且疗效未见显著下降。
总结与展望
CROWN研究7年随访数据以mPFS超过84个月尚未达到、7年PFS率达55%的突破性表现，将ALK阳性晚期NSCLC的生存边界推至前所未有的高度。展望未来，CROWN研究的长期随访仍在继续，随着慢病化管理模式的深入推进，ALK阳性NSCLC正逐步转变为可长期管理的慢性疾病，让更多患者有机会实现长期、高质量的生存乃至临床“治愈”，引领肺癌靶向治疗迈向更远的未来。
专家简介
张翠英 教授
内蒙古自治区人民医院 肿瘤内科
• 内蒙古自治区草原英才
• 内蒙古自治区人民好医生
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专委会委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专委会委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专委会委员
• 中华医学肿瘤内科专委会委员
• 内蒙古医学会肿瘤内科学分会第一 ,二届主任委员
• 内蒙古抗癌协会生物免疫治疗专业委员会主任委员
• 内蒙古医师协会结直肠癌专委会主任委员
• 中国医药教育协会肺癌专委会靶向治疗副主任委员
• 北京肿瘤防治医学会肺癌靶向治疗专委会常委
• 北京肿瘤防治学会转化医学专委会副主任委员
• 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)委员
• 中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会委员
• 中国抗癌协会第一届肺癌MDT专家 委员会委员
• 中国医师协会肿瘤医师分会第一届委员会
• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
专家简介
李晓凤 教授
包头市肿瘤医院
• 包头市肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师(二级岗)、硕士生导师
• 内蒙古自治区肿瘤内科领先学科带头人
• 内蒙古自治区突贡专家、内蒙古草原英才、内蒙古医师协会名医
• 中国老年学肿瘤专业委员会 执行委员
• 中国临床肿瘤学会(CSCO)中西医结合专委会委员
• 中国医药教育协会肺癌专委会常委、胸部肿瘤智能医疗专委会常委
• 北京肿瘤防治医学会肺癌专委会常委
• 首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会 常委
• 首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会肺癌学组常委
• 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹膜肿瘤专委会第一届 委员
• 内蒙古医师协会肿瘤内科、胸部肿瘤、结直肠肿瘤专业委员会 副主任委员
• 内蒙古抗癌协会常务理事
• 内蒙古抗癌协会化疗、免疫专业委员会副主任委员
• 内蒙古抗癌协会精准医学与肿瘤MDT专委会主任委员
专家简介
徐 磊 教授
内蒙古医科大学附属医院
• 呼吸与危重症医学科 主任医师 医学博士 硕士研究生导师
• 内蒙古医科大学附属医院医务部 副部长
• 内科第四党总支书记
• 内蒙古医师协会呼吸医师分会 副主任委员
• 内蒙古医学学会呼吸分会青委会 副主任委员
• 内蒙古医学会呼吸分会 委员
• 中国医药教育协会介入微创呼吸分会 常务会员
• 美国约翰•霍普金斯医院联合培养博士
• 2022年度“内蒙古好医生”
• 内蒙古“草原英才”青年创新人才
参考文献：
[1] Mok T. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. 2026 ASCO 8502.
[2] Yashasvi Srivastava, et al. Comparative effectiveness of ALK tyrosine kinase inhibitors in ALK-positive non–small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis. 2025 ASCO e20753.
[3] Uprety D, et al. Brain metastases and mortality in patients with ALK+ metastatic non-small cell lung cancer treated with second-generation ALK tyrosine kinase inhibitors as first-line targeted therapies: An observational cohort study. Lung Cancer. 2025;201:108436.
[4] Liu G, et al. Real-world incidence, prevalence, and clinical impact of brain metastases in patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer treated with first-line ALK tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer. 2026 Feb;212:108858.
[5] Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.
[6] Fukui T, et al. Review of Therapeutic Strategies for Anaplastic Lymphoma Kinase-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2022 Feb 24;14(5):1184.
[7] Tabbò F, et al. Resistance to anaplastic lymphoma kinase inhibitors: knowing the enemy is half the battle won. Transl Lung Cancer Res. 2020 Dec;9(6):2545-2556.
[8] H Le, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC P3.12.19.
[9] Gedela S, et al. Clinical outcomes with low-dose lorlatinib in ALK mutation-positive metastatic lung adenocarcinoma: Experience from a tertiary care center in a developing country. 2026 ASCO e20764.
[10] oosha Paydary, et al. Real-world patterns of hyperlipidemia and cardiometabolic toxicity in patients with ALK-fusion– positive NSCLC treated with lorlatinib. 2026 ASCO e20724.
[11] Gopu SS, et al. Early lipid-lowering therapy after lorlatinib and clinical outcomes in non-small cell lung cancer: a propensity-matched real-world analysis.
*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
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