蛋白质要在细胞内工作，必须先扭曲折叠成精确的三维结构。在糖尿病前期向糖尿病发展的过程中，这套精密工序会崩溃：有缺陷的蛋白质不断堆积，胰岛素生产细胞承受的压力越来越大。
Sanford Burnham Prebys医学发现研究所和密歇根大学的研究人员追踪了这些细胞如何折叠前胰岛素原——制造胰岛素的前体分子——以及系统失衡后会发生什么。成果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，提出增强蛋白质折叠机制可能有助于保护胰岛素产生细胞免受损伤。
胰腺β细胞监测血糖，糖分升高时释放更多胰岛素。而糖尿病进展时，这些细胞逐渐难以生产足够胰岛素。过去研究已将这种衰退与前胰岛素原的错误折叠联系起来。错误折叠的前胰岛素原在糖尿病期间积累并给β细胞施压，但参与管理这一过程的其他蛋白质及其关系仍不清楚。
“我们知道防止前胰岛素原错误折叠的系统依赖于一种叫做免疫球蛋白结合蛋白（BiP）的分子伴侣和多种共伴侣蛋白，”论文资深通讯作者、Sanford Burnham Prebys代谢与肝病中心教授Randal J. Kaufman博士说。“我们的目标是研究这些伙伴蛋白如何协调前胰岛素原折叠并清除错误折叠的产物，因为这几个步骤对于胰岛素生产细胞的健康至关重要。”
为研究BiP与其他分子的互动，研究人员对小鼠进行基因改造，使其β细胞中的BiP携带一段额外肽段——一个3xFLAG标签，提供分子标记，让BiP更容易定位和分离。实验识别出p58IPK这一共伴侣蛋白的关键角色。从两种细胞系中基因敲除p58IPK后，错误折叠的前胰岛素原更多堆积。缺少p58IPK的小鼠，其β细胞生产的前胰岛素原和胰岛素也减少。
随后，研究人员在其中一个改造细胞系中恢复p58IPK的表达，细胞折叠前胰岛素原的能力得到改善，能将分子顺利转运，并阻止缺陷拷贝累积。不过，p58IPK无法取代BiP的主调控作用：当BiP缺失时，这些改善并未出现。
研究揭示的蛋白质折叠质量控制网络，为增强胰岛β细胞抗压能力提供了新靶点。强化这套分子机器，或许能在糖尿病进展期减缓胰岛素生产细胞的功能丧失。
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