Cell Metab | 王丹丹等揭示棕色脂肪分泌代谢物跨器官代谢调控新机制|代谢物|棕色|线粒体|肠道菌群|脂肪|脂质

棕色脂肪是哺乳动物通过非颤抖性产热维持体温的重要器官。棕色脂肪可以带来多种代谢益处，如改善葡萄糖稳态，降低心血管风险等。传统认为，棕色脂肪调节代谢健康的机制为产热促进的能量消耗。然而，越来越多研究显示，即使在相同能耗或体重指数条件下，棕色脂肪活性高的个体其2型糖尿病等代谢性疾病患病率仍显著降低，提示棕色脂肪存在独立于能量消耗的非经典代谢调控机制。

近年来，棕色脂肪逐渐被认为是活跃的内分泌器官，可以通过分泌蛋白质、代谢物及脂质等因子与全身组织进行远程代谢通讯，这一过程可能构成独立于能量消耗的重要非经典代谢调控机制。其中，棕色脂肪来源的蛋白质因子跨器官代谢调控的研究相对深入，而针对棕色脂肪分泌代谢物跨器官通讯的研究较少。棕色脂肪是否及如何通过分泌代谢物调控远端组织代谢稳态，目前仍缺乏系统性认识。

2026年7月14日，美国哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的Kajimura课题组在Cell Metabolism期刊上在线发表了题为Brown fat protects against hepatic oxidative stress by remodeling the circulating metabolome的研究论文。该研究基于非靶向代谢组学描绘了小鼠体内棕色脂肪对血液循环代谢物的扰动图谱，并结合组织、组织间液及细胞培养液等多个层面，建立了高可信的棕色脂肪分泌代谢物数据集。通过深入的线粒体功能分析，阐明了棕色脂肪分泌代谢物3-羟基硬脂酸靶向肝脏线粒体内膜通道蛋白ANT2，促进ANT2依赖的质子泄漏，从而缓解肝脏氧化应激损伤的生理机制。

非靶向代谢组学鉴定棕色脂肪分泌代谢物

研究者首先利用Ucp1-Cre介导的Pparg条件性敲除策略，构建了棕色脂肪消融小鼠模型（Ucp1-Cre; Ppargflox/flox）。与同窝对照小鼠（Ppargflox/flox）相比，棕色脂肪消融小鼠的肩胛间棕色脂肪大部分被单房脂肪细胞和纤维化组织所取代，且Ucp1、Cidea等棕色脂肪标志基因表达水平显著降低。接着，研究者在不同温度条件下收集棕色脂肪消融模型小鼠及对照小鼠血浆，并建立基于质谱的非靶向代谢组学及脂质组学分析平台，对样本中所有可鉴定和无注释的未知代谢物进行全面定量。基于此筛选平台，研究者共鉴定到206种代谢物和249种脂质在棕色脂肪消融小鼠血浆中发生显著变化。研究者进一步通过棕色脂肪组织、组织间液及细胞培养液等多个层面的富集特征，筛选出一簇高度可信的寒冷诱导棕色脂肪分泌未知代谢物。随后，通过将其二级质谱碎片图谱与Mass frontier软件集成的高质量图谱库mzCloud进行检索比对和相似性打分，并进一步采用化学合成标准品对色谱保留时间及二级质谱图进行验证，最终鉴定这簇未知代谢物为3-羟基脂肪酸。

3-羟基硬脂酸：寒冷诱导的棕色脂肪分泌代谢物

3-羟基脂肪酸为脂肪酸β氧化中间代谢物。本研究发现，几乎所有参与脂肪酸β氧化的代谢酶均在棕色脂肪中特异高表达，且其中间代谢产物3-羟基脂肪酸也在棕色脂肪中特异高富集。在具有不同碳链长度及不饱和度的3-羟基脂肪酸分子簇中，3-羟基硬脂酸（C18:0）在棕色脂肪组织及血液循环中均受到温度的灵敏调控。为进一步验证3-羟基硬脂酸在人中是否也与棕色脂肪活性相关，研究收集了健康青年志愿者于27 °C以及19°C轻度冷暴露1小时后的血清样本，并采用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（^18F-FDG PET/CT）测定受试者的棕色脂肪组织活性。结果表明，3-羟基硬脂酸在小鼠及人中，均为棕色脂肪在寒冷诱导下显著分泌的代谢物。

棕色脂肪—肝脏跨器官代谢通讯

为探索寒冷条件下，棕色脂肪显著分泌3-羟基硬脂酸的生理意义，研究者首先建立了体外线粒体功能分析平台，评估不同组织线粒体对3-羟基硬脂酸的响应。结果发现，生理浓度下的3-羟基硬脂酸可以特异性降低肝脏线粒体膜电位，并抑制线粒体过氧化氢生成。进一步在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中发现，补充3-羟基硬脂酸能够显著缓解肝脏氧化应激。深入解析其作用机制发现，3-羟基硬脂酸靶向肝脏线粒体内膜蛋白ANT2。已有研究表明，ANT2除介导ADP/ATP跨膜转运外，还可作为线粒体内膜质子泄漏通道。研究者进一步采用药理学抑制和基因敲低两种策略干预ANT2功能。结果显示，两种处理均显著削弱了3-羟基硬脂酸降低线粒体膜电位的作用，表明3-羟基硬脂酸通过ANT2依赖的质子泄漏机制降低线粒体膜电位，进而减少线粒体过氧化氢的生成并缓解肝脏氧化应激。

承接该实验室2024年在Cell期刊报道的棕色脂肪通过支链氨基酸氮代谢流调节肝脏胰岛素敏感性的发现（详见BioArt报道：），本研究继续围绕“棕色脂肪分泌代谢物跨器官代谢通讯”这一核心科学问题，系统筛选并鉴定了棕色脂肪分泌代谢物，发现棕色脂肪不仅通过支链氨基酸代谢产物，还通过脂肪酸代谢中间体实现跨器官远程代谢调控，为理解棕色脂肪内分泌调控作用及棕色脂肪-肝脏轴协同维持代谢稳态提供了新的理论依据。