透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的特征是广泛的脂质代谢重编程，这驱动了肿瘤进展和治疗耐药。尽管固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）是ccRCC 中脂肪生成的核心调节因子，但调控其激活的上游机制仍不清楚。
天然产物是抗癌药物的重要来源，Soulangianolide A（SA）是一种从木香中分离得到的倍半萜内酯，据报道具有抗炎和抗肿瘤活性。然而，其在ccRCC 中的直接分子靶点和代谢作用机制仍然未知。
2026年7月17日，湖南中医药大学肖小河/覃双林团队在J Exp Clin Cancer Res（IF=14.3）上发表了题为“Soulangianolide A targets FAM120A to disrupt SREBP1-driven lipid metabolic reprogramming and suppress clear cell renal cell carcinoma”的研究文章，揭示木香活性成分SA通过共价结合并抑制FAM120A，破坏其与转录因子SREBP1的相互作用，从而阻断ccRCC中SREBP1驱动的脂质合成、诱导脂毒性状态，并有效抑制肿瘤生长，为靶向肿瘤脂质代谢提供了新策略。
主要内容
作者在ccRCC细胞中建立稳定的SREBP1或FAM120A 敲低，以评估脂质代谢和恶性表型。利用整合的脂质组学、转录组学、蛋白质组学、生物化学和异种移植分析，结合分子对接、下拉实验、表面等离子体共振和细胞热位移实验，研究了SA的抗肿瘤活性及其分子机制。结果显示，SREBP1的基因缺失抑制了ccRCC细胞中脂肪生成基因的表达、细胞内脂质积累和恶性表型。FAM120A 促进了SREBP1的核积累和转录活性，而SA则抑制了SREBP1信号传导，减少了脂质储存并诱导了细胞凋亡。多组学分析揭示了广泛的代谢重塑，其特征为甘油三酯和膜脂质的耗竭，伴随神经酰胺和酰基肉碱的积累，表明细胞处于脂毒性状态。机制上，SA 直接结合FAM120A的Cys531位点，破坏FAM120A-SREBP1复合物，损害SREBP1核活性，并因此减弱了脂质依赖性的PPARγ信号传导。在异种移植模型中，SA显著抑制了肿瘤生长，减少了瘤内脂质积累，抑制了SREBP1驱动的脂肪生成信号，并增强了MK-6482的抗肿瘤疗效。该研究结果将FAM120A-SREBP1-PPARγ轴确定为ccRCC中脂质代谢重编程的关键驱动因素，确定了FAM120A是SA的直接分子靶点，并证明药理学破坏该通路可有效抑制肿瘤生长。这些发现为靶向ccRCC脂质代谢重编程提供了机制上的理论依据，并支持SA作为一种有前景的代谢靶向治疗策略。
Graphical abstract
SA通过靶向FAM120A-SREBP1轴抑制ccRCC进展的机制
1、SA直接靶向FAM120A并破坏其与SREBP1的相互作用
通过分子对接、pull-down、表面等离子体共振（SPR）和细胞热位移实验（CETSA）等一系列实验，证明SA能直接与FAM120A蛋白结合。质谱鉴定出结合位点是Cys531。进一步研究发现，SA的结合会破坏FAM120A与SREBP1之间的蛋白-蛋白相互作用。
图1 SA 直接靶向FAM120A并破坏其与SREBP1的相互作用
2、FAM120A的Cys531是SA介导的抑制ccRCC 细胞中SREBP1 依赖性脂肪生成信号和恶性表型所必需的
通过功能回复实验证实，敲低FAM120A能模拟SA的效应，且在此背景下SA不再有额外抑制作用。更重要的是，表达无法结合SA的FAM120A（C531A）突变体，能显著减弱 SA 对SREBP1 信号、脂质积累、细胞增殖和活力的抑制效果，证明了Cys531是SA发挥功能的关键位点。
图2 FAM120A的Cys531是SA介导的抑制SREBP1依赖性脂肪生成和恶性表型所必需
总之，研究将FAM120A确定为维持ccRCC中SREBP1依赖性脂肪生成信号的关键上游调节因子。SA共价结合FAM120A 的Cys531位点，破坏FAM120A-SREBP1复合物，并抑制SREBP1介导的脂质代谢重编程，从而诱导脂毒性应激、细胞凋亡和肿瘤生长抑制。此外，研究将FAM120A-SREBP1-PPARγ轴确定为ccRCC进展背后的关键代谢通路，并为支持靶向FAM120A的代谢干预作为一种有前景的治疗策略提供了机制证据。
文献链接
https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-026-03788-2
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