大家应该听过一句老生常谈的俗语：饭后走一走，活到九十九。运动有助于延缓身体功能下降，早已得到大量研究支持。但衰老并不是单一过程，而是由无数分子变化共同推动的。那么，长期运动究竟能够逆转多少骨骼肌中的分子改变？是否所有衰老信号都能被运动重新拉回年轻状态？
如果说，即使坚持运动，人体内仍有一部分衰老是无法逆转的，你会不会感到很惊讶？
今年7月Nature Aging发表了一项重磅研究[1]，来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心等机构的科学家们，从分子水平证实了运动能抵消一半以上的年龄相关变化，让有锻炼习惯的老年人的肌肉分子图谱类似于年轻人。但只是一半！
图注：论文题为《延缓分子衰老，保存能量代谢和增强运动训练人体肌肉的运动反应》
那么问题来了，为什么有些衰老可以“练回来”，有些却练不回来？那些“练不回来”的衰老又该如何应对？
运动之后，我们的身体是如何变年轻的？
运动能够改善肌肉力量和身体功能并不新鲜。真正值得追问的是，在这些功能变化背后，长期训练究竟保留了哪些年轻的骨骼肌分子特征，又有哪些变化仍然随着年龄发生？
为了寻找答案，研究团队招募了不同年龄段和运动水平的参与者，包括11名年轻人和36名不同体能水平的老年人
测试方法简单直接，让所有受试者进行一小时空腹骑行，在运动前后采集他们的骨骼肌样本。运用多组学技术，从基因表达、脂质构成和代谢产物等多个维度全面分析肌肉的分子变化。
图注：4组研究对象（从左至右：年轻人11人，长期运动者16人、正常活跃者15人和身体受损者5人）。
运用多组学技术（包括转录组学、脂质组学和代谢组学）对肌肉进行分析
研究人员首先比较了日常活动水平相近的年轻人与普通老年人。尽管两组的活动量接近，普通老年人骨骼肌中与细胞呼吸和能量代谢相关的大量基因表达仍明显降低，尤其集中在线粒体能量生成的通路。
图注：与年轻人相比，普通老年人的细胞呼吸相关转录本显著下调
进一步对不同状态人群的基因表达分析发现，随着年龄增长，线粒体呼吸链相关基因（包括复合体Ⅰ到Ⅴ）的表达普遍下降。同时，负责维护线粒体质量、清除受损线粒体的调控基因也出现下降。
图注：线粒体呼吸链相关基因的表达程度
然而，在长期坚持运动的老年人身上，情况却大不相同：与线粒体呼吸和能量代谢相关的衰老变化并没有明显出现！
在此基础上，研究人员比较了年轻人与不同身体状态老年人的转录变化，并将年龄相关基因分为两类：一类在训练老年人中恢复至年轻水平，另一类则在老年人中持续呈现年龄相关改变。
结果显示，在衰老过程中观察到的超过一半的转录差异，都没有在受过训练的老年人中出现。他们肌肉细胞中的线粒体依然保持着高效运转，与年轻人不相上下。看来，运动训练能够有效改善与能量代谢相关的分子衰老，让肌肉细胞保持年轻的活力！
图注：长期运动的老年人(黄色&绿色)中可能不存在的与年龄相关的变化，及老年人(较浅的蓝色&较深的蓝色)中不考虑体力活动的生活方式而发生的与年龄相关的变化
哪些衰老特征是运动难以干预的？
注意！运动训练能够维持肌肉的年轻分子特征，改善一半以上与衰老相关的基因表达失调，这表明衰老本身不是一个统一的过程，它至少包含两种不同的分子变化：一种可以被生活方式（比如运动）重塑，一种则主要由年龄驱动，几乎不受运动影响。
而剩下接近一半的“存在于所有老年组”而“不受运动影响”的变化主要集中在以下两类：
第一类，是与神经传递相关的程序。它们参与神经元之间的信息交流，以及神经系统与肌肉之间的信息协调。
第二类，是WNT等发育相关信号。这些程序更多参与人体的发育、生长和组织形成。年轻时决定身体如何生长。成年以后，它们虽然仍然存在，却会随着年龄不断发生改变。
图注：与年轻个体相比，在所有老年人中持续改变的基因（红色框中为不受运动影响的基因表达）
与线粒体的能量代谢不同，这些分子变化仍然表现出年龄相关特征，在长期运动者中依然存在。保持运动的习惯并没有让这些分子恢复年轻状态
这说明了一件很有意思的事情。运动更擅长维护身体的能量系统，但对于一些更复杂的细胞通讯和发育相关信号，影响则相对有限。
现在我们了解了通过运动依旧难以恢复的衰老相关特征，读者们一定很关心，这些没有恢复的怎么办？这部分衰老真的无法逆转吗？
运动留下的“空白”，提示了未来抗衰的方向
其实，这部分“空白”恰恰是这篇论文值得关注的地方。
这些年龄相关的基因主要集中在几类生物学程序，例如突触信号传递（Chemical synaptic transmission、Trans-synaptic signaling）、WNT信号通路以及蛋白质翻译起始等。
它们有一个共同特点——决定的不是细胞的能量，而是细胞之间能不能正常交流、及时修复，还能不能保持年轻时的运行方式，且听派派讲讲现有的研究和干预措施。
No.1
修复神经和肌肉之间的信息传递
很多人认为，肌肉衰老就是肌肉越来越少、越来越弱。实际上不只是肌肉本身的问题，神经和肌肉之间的连接也是衰老过程中关键的一环。
每一次肌肉收缩，都需要运动神经元先发出指令。如果神经信号传不过去，再强壮的肌肉也发挥不了作用。这也是为什么不少老年人动作越来越慢、协调性越来越差[2]。
图注：神经与肌肉的信号传递
近年来抗衰领域开始更加重视神经肌肉接头（NMJ）的保护。促进脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子的表达，改善神经和肌肉之间的信息传递[3]。
图注：涉及神经元网络活动依赖性神经可塑性的突触信号机制[3]
No.2
让WNT重新回到平衡
WNT信号通路是人体发育过程中关键的信号系统之一。从胚胎发育开始，它就负责决定细胞长成什么样、组织如何形成、干细胞何时分裂更新。进入成年以后，WNT依然参与皮肤修复、骨骼更新及毛囊再生等过程。但它有一个特点：不能过高，也不能过低。
因此，目前的研究重点已经从“激活”转向“调控”。越来越多的研究关注WNT与表观遗传调控、干细胞更新之间的联系[4]，以期改善年龄相关的组织功能下降。
图注：WNT信号在调节神经元功能和维持成人中枢神经系统中的关键作用[4]
这也意味着，未来的抗衰，可能不是让细胞“变年轻”，而是让它们重新获得正常修复的能力。
No.3
维持细胞的蛋白质稳态
另一类在长期训练老年人中仍然存在的年龄相关变化，涉及蛋白质翻译起始，也就是细胞启动蛋白质合成的早期环节。
随着年龄增长，细胞维持蛋白质稳态的能力逐渐下降[5]。一方面，翻译系统效率下降；另一方面，错误折叠或损伤蛋白逐渐积累，影响细胞正常功能，并参与多种衰老相关疾病的发展。
科学家正在不断尝试恢复这套系统的稳定性。其中AMPK-mTOR通路受到广泛关注[6]。mTOR调控细胞生长和蛋白质合成，而AMPK则感知能量状态，促进自噬和代谢平衡。通过调节这一网络，科学家希望改善年龄相关的蛋白质稳态失衡。
目前，雷帕霉素[7]、二甲双胍[8]以及其他靶向AMPK/mTOR通路的干预策略，均正在抗衰领域开展研究。
结语
运动无法让所有年龄相关变化都回到年轻状态，但它依然能够保留骨骼肌中一部分年轻的分子特征，尤其是与能量代谢和线粒体功能相关的部分。
那些在长期训练者中依然存在的变化，并不意味着运动失效，而是进一步划清了运动的作用边界。它们究竟会带来怎样的功能影响，又能否通过调节神经肌肉信号、WNT通路或蛋白质稳态等方式加以干预，目前仍需要更多研究回答。
运动不是衰老问题的全部答案，但目前仍是最值得坚持的答案之一。
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