庄小威团队最新Cell：实现单细胞的全转录组尺度、异构体分辨的空间成像|cell|rna|亚细胞|庄小威|转录组

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

空间转录组学技术的最新进展使得能够在完整组织中以空间分辨的方式对单个细胞进行基因表达谱分析，并识别出分子上不同的细胞类型和状态，从而为组织和器官的分子与细胞结构提供了丰富的见解。目前已发展出两大类空间转录组学方法，分别基于多重成像技术和下一代测序技术。基于成像的方法在单细胞和亚细胞水平上具有高空间分辨率，但通常仅限于检测特定的一组基因；而基于测序的方法则可实现全转录组范围的无靶向覆盖，但空间分辨率较低，通常无法实现单细胞或亚细胞水平的测量。

因此，亟需实现高空间分辨率的全转录组谱分析。

2026 年 7 月 16 日，哈佛大学庄小威教授团队在Cell期刊发表了题为：Whole-transcriptome-scale isoform-resolved spatial imaging of single cells in tissues 的研究论文。

该研究开发了RT&T-AMP-MERFISH技术，可实现组织中单细胞的全转录组尺度、异构体分辨的空间成像。

细胞和组织的功能源于众多基因之间的复杂相互作用，而系统理解这些功能，需要对单细胞进行高空间分辨率的异构体分辨的转录组学（isoform-resolved transcriptomic）分析。异构体（isoform），即同一个基因通过可变剪接、可变转录起始位点或可变多聚腺苷酸化等机制产生的不同的 RNA 转录本。

在这项最新研究中，庄小威团队开发了一种原位 RNA 扩增方法——RT&T-AMP，通过逆转录后转录，将单个转录本在内源性转录位点转化为扩增子，并将其与MERFISH技术整合，以检测短 RNA 序列，从而实现完整组织中单个细胞的全转录组尺度、异构体分辨的空间转录组学分析。MERFISH（Multiplexed Error-Robust Fluorescence In Situ Hybridization，多重抗错荧光原位杂交）是庄小威团队于 2015 年开发的一种单细胞空间转录组成像技术，能在保留组织原位空间信息的前提下，同时检测单个细胞内数百至数千种 RNA 分子的拷贝数与亚细胞定位。

利用RT&T-AMP-MERFISH技术，研究团队成像了小鼠大脑中约 33000 种不同的 RNA——包括约 23000 个基因和约 10000 个异构体。这些数据能够系统性地分析区域和细胞类型特异性的基因表达程序，以及基于配体-受体的细胞间通讯。这些数据进一步揭示了众多基因在异构体使用上的丰富空间多样性和细胞类型特异性，以及特别富含异构体特异性的脑区结构。研究团队预计该方法将广泛应用于表征组织功能的分子和细胞基础，开启细胞和生物体生物学中此前无法触及的发现。