「少年只知多巴胺，中年才懂内啡肽。」这句网络热梗，恰好也是王悦研究方向最生动的注脚。这个从内蒙古阿拉善走出的 90 后女孩 —— 王悦，曾凭 1 年连发 3 篇 CNS 顶刊刷屏全网，更是在导师徐华强推荐下登上了国际顶级期刊 Cell 官方面孔栏目 Faces of Cell，让世界看见中国年轻科研人的力量。
王悦登上 Cell 面孔
阿片类药物这把既能止痛、又容易带来依赖和成瘾风险的「双刃剑」，到底还能不能被打磨得更安全一点。这是王悦这些年一直关注的问题。2022 年 11 月，她以共同第一作者身份在 Cell 发文，首次解析吗啡和芬太尼识别并激活 μ 型阿片受体的作用机制；2023 年 1 月，她又以第一作者身份再次登顶 Cell，首次系统性解析了阿片受体全家族（μOR、δOR、κOR、NOPR）与各自内源性阿片肽（β-内啡肽、内吗啡肽、强啡肽、痛敏素）的 5 个 EOP-OR-Gi 复合物冷冻电镜结构，为设计更安全的镇痛药物提供了结构框架。2023 年 11 月，以共同第一作者身份在 Nature 发文， 解析了人源 TAAR1 识别甲基苯丙胺及其他胺类分子的结构基础，揭示了其配体选择性和受体激活机制，为成瘾及多种神经精神疾病药物开发提供了关键线索。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.041
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.026
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06775-1
传统的 μ-阿片受体（μOR）激动剂虽镇痛效果显著，但呼吸抑制、耐受性和成瘾性等严重副作用限制了其临床应用。因此，多靶点协同或靶向新型受体正成为新型安全镇痛药研发的焦点。目前，Cebranopadol 作为首个进入 III 期临床试验的 μOR/NOPR 双重激动剂，在临床前及临床研究中展现出强效镇痛和更宽的治疗安全窗，然而，这一单一分子如何在结构层面同时高效激活两个不同受体的分子机制尚缺乏直接的结构证据。
2026 年 7 月 8 日，中国科学院上海药物研究所徐华强和王悦团队在 Acta Pharmacologica Sinica 发表题为 Structural basis for dual targeting of μ-opioid and nociceptin/orphanin FQ receptors by cebranopadol 的最新研究成果，团队通过冷冻电镜技术首次解析了 Cebranopadol 与 μOR 和 NOPR 结合的高分辨率结构。
文章首页截图
https://doi.org/10.1038/s41401-026-01857-y
研究首先通过 cAMP 抑制和 β-arrestin2 招募实验，发现 Cebranopadol 对 μOR 和 NOPR 高效，呈低纳摩尔级强效激动活性；而在 κOR 和 δOR 上效力分别减弱约 15 倍和 52 倍。
图 1 Cebranopadol 在阿片受体中的细胞水平药理学谱学分析
为何 Cebranopadol 对 δOR 和 κOR 活性较弱，而对 μOR 和 NOPR 高效？研究通过共表达、去垢剂纯化及 scFv16 稳定策略，解析了 Cebranopadol 结合的 μOR–Gi（2.95 Å）和 NOPR–Gi（2.74 Å）冷冻电镜结构。两种受体整体构象高度相似（RMSD = 0.83 Å），差异集中于 TM5–TM7 胞外端。Cebranopadol 在两种受体中保持保守的正构构象，但在 NOPR 中嵌入更深（～1.0 Å），苯环旋转约 35°。
丙氨酸扫描突变进一步验证了 Cebranopadol 与 μOR/NOPR 口袋相互作用。两种受体中苯基均由保守疏水网络包围（μOR 的 M153³·³⁶是关键位点），螺吲哚由 TM3/TM7 残基支撑。关键差异在 6.52 位点：μOR H299⁶·⁵² 介导芳香堆积，突变削弱 β-arrestin2 招募；NOPR Q280⁶·⁵² 提供极性互补，突变致 Gi 效力显著下降。TM2 区域也参与调控。
图 3 配体结合口袋相互作用及突变功能验证
分子动力学模拟及突变实验发现：2.63 位点是选择性关键 ——μOR 的 N129²·⁶³ 与氟苯基静电作用增强结合，δOR 的 K108²·⁶³ 造成空间位阻，κOR 的 V118²·⁶³ 提供疏水互补；7.35 位点调控螺吲哚堆积 ——μOR 的 W320⁷·³⁵贡献关键（突变致效价降 21.8 倍）。两者共同塑造选择性。
本研究通过高分辨率结构解析与多维功能验证，揭示了 Cebranopadol 这一首创双重激动剂如何通过受体特异性微环境下的构象调整策略，实现对 μOR 和 NOPR 的高效双重激活。更重要的是，研究阐明了决定其选择性的两个分子开关 —— 位点 2.63 和 7.35。
作为本文的共同通讯作者，王悦已然从一个结构的解析者成长为一个科学问题的定义者，这些发现不仅为理解 Cebranopadol 独特的临床药理学提供了坚实的分子框架，更说明通过精准改造，有望进一步提高对 δOR 和 κOR 的选择性，从而开发出更安全、更纯粹的 μOR/NOPR 双靶点镇痛药。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
参考文献
1. Zhuang Y, Wang Y, He B, et al. Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. Cell. 2022;185(23):4361-4375.e19.
2. Wang, Yue, Youwen Zhuang, Jeffrey F DiBerto, et al. Structures of the Entire Human Opioid Receptor Family. Cell 186, 2 (2023): 413-427.e17.
3. Liu H, Zheng Y, Wang Y, et al. Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1. Nature. 2023;624(7952):663-671.
4. Lai YL, Huang XY, Shen SY, et al. Structural basis for dual targeting of μ-opioid and nociceptin/orphanin FQ receptors by Cebranopadol. Acta Pharmacol Sin. 2026 Jul 8.
5. https://mp.weixin.qq.com/s/IhBqV43mXCZ4WPLfTyTD2A
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