一直以来，在心血管疾病预防中，服用他汀严格控制低密度脂蛋白胆固醇（坏胆固醇），都是重要的治疗措施之一，但如果仅仅使用他汀，很多需要积极控制预防心血管疾病的患者朋友，很难把血脂控制到达标水平，仍然面临着巨大的心血管疾病风险。
近年来，PCSK9抑制剂类新型降脂药的临床地位，正在逐渐升高，此类药物不但能够强效降低低密度脂蛋白胆固醇水平，同时越来越多的临床证据表明，无论是在已有心血管疾病人群预防心血管疾病再次发生（二级预防），还是尚无心血管疾病，但已有高危风险人群的一级预防中，PCSK9抑制剂类降脂药都显示出了显著的心血管保护作用。
今天的这篇科普文章，就来和大家聊一下他汀之外的具有心血管保护作用的药物——PCSK9抑制剂。
PCSK9抑制剂的发现，可以说是医学史上的传奇之一。在2003年，科学家在研究法国的高胆固醇血症家族时发现了PCSK9基因，在2005到2007年期间，研究者进一步发现了一些“特殊”的幸运个体，这些个体存在PCSK9的功能缺失，其血液中的PCSK9蛋白水平极低，而且低密度脂蛋白胆固醇的水平也极低（＜1.5mmol/L），而这部分人终生患冠心病的风险，比普通人降低了88%！
这样的发现让人们禁不住思考，如果能够发明一种药物，模拟这种PCSK9的功能缺失，就能够实现降低血脂，保护心血管的重要作用了。于是PCSK9抑制剂类药物也就应运而生了。
在正常状态下，肝脏表面的低密度脂蛋白受体会捕捉循环中的坏胆固醇颗粒，将其分解后，低密度脂蛋白受体会回到肝脏表面继续工作，这个循环每10分钟就进行一次，而低密度脂蛋白受体的寿命约为1天。
PCSK9蛋白主要存在于肝脏、小肠等器官中，能够通过与低密度脂蛋白受体结合，诱导受体的分解，导致肝脏表面的低密度脂蛋白受体减少，削弱肝脏对于循环胆固醇的分解能力，从而升高血脂。
PCSK9抑制剂类药物就是通过抑制PCSK9的功能，使其无法破坏低密度脂蛋白受体，使肝脏表面的低密度脂蛋白受体数量大幅增加，肝脏分解多余胆固醇的能力也大大增强，血液中的坏胆固醇水平也就下降了。
PCSK9抑制剂类药物在血脂调节方面，有着他汀不可比拟的优势。首先是降脂强度更大，临床数据显示，多数的单抗类PCSK9抑制剂，每2周或4周注射一次，都能使坏胆固醇下降50%以上，多数都能达到60%以的降幅，除此之外，PCSK9抑制剂还能够辅助降低甘油三酯，脂蛋白a等其他血脂，在改善综合血脂谱方面，也比他汀更具优势。
研究显示，PCSK9抑制剂类药物的这种强效降脂作用，在长期治疗中非常稳定，并不会随着时间推移而减弱。对于许多“顽固型”的高血脂患者，这类药物也能够带来持久的降脂作用。
但有降脂作用，并不代表就一定能带来心血管获益，最显著的例子就是烟酸类的降脂药，高剂量的维生素B3（烟酸）或其衍生物，虽然能够显著降低甘油三酯水平，同时也能在一定程度上降低坏胆固醇和脂蛋白a，但多年来的临床数据却显示，此类药物并不能带来降低心血管风险的获益，也因为如此，此类药物目前已经不再是临床上的一线用药了。
PCSK9抑制剂能够强效降脂，在心血管保护方面的作用如何呢？
对于已有心血管疾病患者的二级预防来说，在著名的FOURIER研究中，通过对超过2.4万名已有稳定性冠心病的患者进行2.2年追踪显示，在他汀基础上使用依洛尤单抗，使用药者的低密度脂蛋白额外下降了60%，同时出现心梗或血运重建等复合心血管事件的风险降低了15%！
在经过长达8.4年的进一步追踪者，用药者的低密度脂蛋白平均水平达到了0.8mmol/L，且未观察到新发糖尿病、出血或中风以及认知功能障碍风险的增加。
在另一项针对急性心梗患者的 ODYSSEY Outcomes 研究中，研究者对1.9万名患者进行了长达近3年的随访，阿利西尤单抗也使心梗等心血管事件的再发生风险降低了15%。
二级预防切实有效，对于尚无心血管疾病的高危风险人群，PCSK9抑制剂类药物预防心血管疾病的作用又如何呢？新近发表在 EHJ 上的 OPTIMUS-CLASS研究给出了一份优秀答卷。
该研究分析了超过1.9万名从未发生过缺血性心脏病的患者，进行了长达5年的跟踪观察，对比了使用和不使用PCSK9抑制剂的心血管疾病发生风险。
研究发现，与不使用PCSK9抑制剂的患者相比，使用组在5年内发生心梗、中风和全因死亡的风险降低了31%。
在各项单项指标方面，PCSK9抑制剂类药物的使用，使非致命性心梗风险降低了28.3%，非致命性脑梗风险降低了26.4%，全因死亡风险降低了28.5%。
这些数据都说明，对于明确有动脉粥样硬化问题，心血管风险处于高危风险的人群，及早使用PCSK9抑制剂加强血脂控制，能够带来显著的心血管疾病一级预防获益。
特别是对于一些对他汀类药物耐受性差，甚至是完全不耐受，有需要严格控制血脂的高危风险患者来说，PCSK9抑制剂的尽早使用就显得尤为重要。OPTIMUS-CLASS研究显示，对于基线未使用他汀的患者，PCSK9抑制剂带来了更大的心血管保护作用，心梗、脑梗等终点事件的发生风险降低了34.8%！
也就是说，对于那些处于心血管疾病高危风险中却又“无（他汀）药可用”的患者来说，PCSK9抑制剂将成为一种可靠的降脂药物治疗替代品。
到底谁该使用PCSK9抑制剂呢？根据目前最新的专家共识和指南建议，以下人群应积极考虑并结合医嘱使用PCSK9抑制剂：
- 血脂不达标的极高危患者：已有冠心病、心绞痛或血管严重狭窄，且即便使用了最大耐受剂量的他汀，低密度脂蛋白胆固醇仍高于1.8 mmol/L的人群。
- 家族遗传高胆固醇患者：患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），血脂基线极高（LDL-C常高于4.9 mmol/L），单纯口服药难以控制达标者。
- 多项危险因素并存人群：比如虽然发生过心梗，但同时伴有糖尿病、严重高血压、慢性肾病且伴有广泛动脉粥样硬化斑块的人群。
- 他汀不耐受者：需要服用他汀的高风险患者，但尝试过多种他汀仍无法耐受肌肉副作用，需要强效降脂手段的患者。
目前PCSK9抑制剂除了每2到4周注射一次的单抗类药物之外，还有半年注射一次的更长效的siRNA类药物英克司兰已经上市，此外口服的小分子PCSK9抑制剂类药物也显示出了良好的安全性和耐受性，正在研究审批过程中，相信以后我们在此类药物的选用方面，也会有更多的选择性。
总结下来，对于心血管疾病的防治，还是应该遵循“尽早开始，尽量控制，持久平稳”的原则，PCSK9抑制剂作为一种明确具有心血管保护作用的降脂药，也是我们他汀之外有力降低血脂水平的另一利器。
对于已经发现血管斑块或属于高危人群的朋友们，千万不要等到第一场心梗发生才后悔莫及。科学评估风险，在专业人士指导下合理使用PCSK9抑制剂，将血脂控制在理想水平，就是对自己健康生命最负责的守护。
参考文献：
- 1. The discovery of PCSK9 as a pivotal point in the prevention of cardiovascular disease, American Journal of Preventive Cardiology, Volume 24, December 2025, 101314.
- 2. PCSK9 inhibitor treatment and outcomes in patients with atherosclerotic cardiovascular disease but without prior ischaemic events: an observational study, European Heart Journal, 2026;, ehag176.
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