Acta Neuropathol丨亓超等揭示MAPT突变致Pick病tau蛋白纤维结构|tau|免疫性疾病|构象|细胞|胶质|蛋白

Tau 蛋白是一种微管相关蛋白，在成年人大脑中有六种异构体，主要通过选择性剪接产生。 Tau 蛋白的异常聚集与超过 20 种神经退行性疾病相关，这些疾病统称为 tau 疾病（ tauopath ies ），包括阿尔茨海默病（ AD ）、 Pick 病（ PiD ）、进行性核上性麻痹（ PSP ）等。 MAPT 基因突变可导致常染色体显性遗传的额颞叶痴呆合并帕金森综合征（ FTDP-17T ），其病理特征为脑内 tau 蛋白纤维聚集。 Pick 病是一种罕见的额颞叶痴呆 (FTD) ，典型病理表现为 “Pick 小体 ” ，主要由 3R tau 蛋白构成。此前研究已发现，部分 MAPT 突变（如 ΔK281 ）可导致 Pick 病样的 tau 纤维结构。然而，不同突变如何影响 tau 纤维的折叠构象，仍缺乏系统研究。

近日，北京大学基础医学院亓超研究员与英国MRC - LMB 的Sjors H.W. Scheres和Michel Goedert团队等在 Acta Neuropathologica 杂志发表题为The Pick fold in tau filaments from human MAPT mutants的研究论文。研究团队利用冷冻电子显微镜（cryo-EM），解析了携带四种不同MAPT突变（ D252V 、 G272V 、 S320F 、 ΔG389-I392 ）的FTDP-17T患者脑内tau纤维的高分辨率结构。

本研究核心发现如下：

1. D252V 与 ΔG389-I392 突变保留经典 Pick 折叠

这两种突变位于纤维核心区之外或末端，未影响 tau 纤维的整体构象，仍形成典型的 Pick 折叠结构。
患者脑内同时存在野生型和突变型 tau 蛋白，表明二者共组装进入纤维。

2. G272V 与 S320F 突变诱导 Pick 折叠变体

G272V 位于 R1 重复区的 “ 269 QPGGG 273 ” 连接段，突变后缬氨酸侧链插入疏水口袋，导致纤维 “ 长臂 ” 区域相对 “ 茎 ” 区旋转约 25° ，形成更开放的构象。
S320F 位于 R3 重复区，苯丙氨酸侧链插入另一疏水口袋，虽远距离但同样诱导长臂旋转约 20° ，形成类似的开放构象。

3. 不同突变影响胶质细胞 tau 包涵体形成

D252V 和 ΔG389-I392 突变患者脑内不仅存在神经元 Pick 小体，还大量出现星形胶质细胞和少突胶质细胞的 tau 包涵体。
G272V 和 S320F 突变则几乎无胶质细胞包涵体，提示突变对细胞类型选择性具有差异。

4. 体外重组体系再现 Pick 折叠及其变体

研究团队利用含 12 个磷酸化模拟突变（ PAD12 ）的重组 3R tau 蛋白，并引入相应突变，以脑源 tau 纤维为种子，成功诱导出 Pick 折叠及其变体。

本研究系统揭示了 MAPT 突变对 tau 纤维折叠构象的调控机制，并提出以下重要观点：

同一病理折叠（ Pick fold ）可由不同突变诱导，且存在结构变体，这为 tau 疾病的结构分类提供了新维度。
突变位置与纤维构象变化密切相关：位于核心区的突变（如 G272V 、 S320F ）可改变整体折叠，而位于末端或外部的突变（如 D252V 、 ΔG389-I392 ）则不影响构象。
体外重组体系虽能复现部分结构，但仍需优化，以实现更精准的疾病模型构建。
实现基于高分辨率结构的 FTDP-17 疾病分类，为精准临床诊断提供依据。

图 : 基于结构的 FTDP-17T tau 纤维分类。

该研究为基于 tau 纤维结构的诊断标志物开发与特异性药物设计奠定了基础。未来，通过结构指导策略筛选特异性靶向 Pick 折叠或其变体的小分子或抗体，将成为 Pick 病治疗的重要方向。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s00401-026-03049-8

亓超，北京大学基础医学院生物物理系、教育部 / 卫健委神经科学重点实验室研究员、博士生导师。获得国家海外高层次人才青年项目，北京大学博雅青年学者。长期从事细胞跨膜信号转导、神经退行性疾病和结构生物学领域研究。现因课题发展需要，诚聘博士后 1–2 名，诚邀具备生物化学、生物物理学、神经科学或相关背景的青年才俊加入，共同探索生命奥秘。有意者请投递个人简历、研究兴趣简述及2–3名推荐人联系方式，应聘理由请注明“博士后申请+姓名”。

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