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48周随访数据支持IBC-Ab002安全性：瞬时T细胞激活与CSF突触标志物改善的关联
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整理：易艾蓝
2026年7月12日-15日，在伦敦举行的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2026）上，来自以色列魏茨曼科学研究所的Michal Schwartz教授（兼ImmunoBrain Checkpoint公司首席科学官）与Tommaso Croese博士，带来了题为“从实验室到临床：抗PD-L1 IBC-Ab002免疫疗法在早期AD患者中的安全性与生物标志物效应”的重磅汇报。该研究同日发表于Nature Medicine，其提出的“外周免疫重编程”策略，打破了AD治疗必须“脑靶向”的传统认知，为临床医生提供了全新的干预视角。
图1：讲者大会上作汇报
核心机制：外周免疫调控驱动中枢神经保护
Michal Schwartz教授指出，中枢神经系统（CNS）虽具有独特的免疫特权，但并非与系统性免疫环境完全隔绝；其微环境的稳态维持，依赖于外周免疫系统通过血脑屏障（BBB）等界面的动态交流与功能支持。AD作为年龄相关性疾病，其核心风险因素——衰老，伴随着特征性的免疫衰老。这种系统性免疫系统的功能重塑，直接导致外周免疫细胞向CNS提供修复支持与免疫监视的能力减弱，进而驱动或加剧了神经退行性病变的进程。
现有癌症免疫疗法所采用的抗体药物，主要作用于外周免疫系统以发挥抗肿瘤效应，但其完整Fc段介导的强效外周T细胞激活，存在诱发中枢神经系统免疫相关不良事件（irAEs）的潜在风险。此外，受限于单克隆抗体的大分子结构，该类抗体常规难以有效穿透血脑屏障，中枢靶向效率低下。
与之形成对比的是，本研究中的IBC-Ab002是一种经过工程改造的无Fc段、短半衰期抗PD-L1抗体。其药理学核心优势在于，无需依赖跨血脑屏障的递送，而依赖于外周给药后短暂的时间窗口内，解除外周T细胞的免疫抑制状态，并随即迅速代谢清除。此单一信号触发下游级联效应：外周活化的免疫细胞向中枢神经系统募集，促进衰老小胶质细胞的清除，减轻神经炎症病理，最终实现突触功能保护与认知衰退的延缓。该作用机制通过间接的外周调控干预实现对中枢微环境的重塑，在实现疾病修饰的同时，从机制层面规避了传统强效外周激活可能导致的持续性中枢炎症风险。
免疫激活与生物标志物变化：安全可控下验证神经保护效应
IBC-01-01研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ib期临床试验，纳入14名经生物标志物确诊的早期AD患者，剂量从1mg/kg递增至30mg/kg（图2）。
图2：图2：IBC-01-01试验设计
在安全性方面，IBC-Ab002表现出良好的耐受性。在长达48周的观察期内，未出现任何与治疗相关的严重不良事件，且未观察到淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。值得关注的是，尽管抗体激活了免疫系统，但相关的免疫相关不良事件（irAEs）是可控且可管理的。
更关键的是脑脊液（CSF）生物标志物的变化。在最高剂量组（30mg/kg）中，突触后标志物Neurogranin（NRGN）较基线中位数下降了-17.0%，而安慰剂组则上升了+6.1%；突触前囊泡标志物囊泡相关膜蛋白2（VAMP2）下降了-13.7%；总Tau蛋白和p-Tau181分别下降了-7.1%和-7.6%（图3）。这些数据从生化层面有力地证明了该疗法具有明确的神经保护作用，且方向完全符合疾病改善预期。
图3：脑脊液生物标志物变化（30mg/kg组 vs 安慰剂组）
免疫激活表型与神经保护疗效：瞬态消退的临床必要性
研究还揭示了一项对临床用药具有重要指导意义的观察结果。研究者在用药后持续监测了外周血中PD-1⁺、ICOS⁺、CD4⁺记忆T细胞的频率。数据显示，30mg/kg剂量组患者的免疫激活在给药后第7-14天出现峰值，并于第84天（即下一次输注前）恢复至基线水平，呈现出明确的自限性特征。
进一步对个体层面的数据进行分析后发现，免疫激活持续时间与神经损伤标志物之间存在强关联性。所有呈现上述一过性免疫激活的患者，其CSF神经颗粒蛋白（Neurogranin）均显示出水平降低或保持稳定的趋势。与之形成鲜明对比的是，仅有的1名在用药后第84天免疫活化状态仍未消退的患者，其CSF Neurogranin却出现了+19.8%的上升，这一变化在临床上提示神经损伤加重。
该数据直接证明：实现神经保护效应所需的先决条件是短暂且可自行消退的T细胞激活，而非持续性的免疫刺激。若外周免疫激活无法在预定时间窗内完全消退，不仅无法带来预期的神经保护获益，反而可能伴随神经损伤的恶化。这一发现为临床医生在制定后续给药频次（如12周间隔的合理性）以及设立个体化免疫监测阈值方面，提供了明确且直接的生物学依据。
结语：
“我们不是针对大脑，而是针对免疫系统。”Michal Schwartz教授在大会上总结道。从实验室构思到I期临床证据，这项研究验证了“通过重新编程外周免疫系统来重塑大脑微环境”的可行性与安全性。
尽管样本量有限，但I期研究在安全性、生物标志物改善以及机制验证层面的亮眼表现，有望为AD治疗开辟一条充满希望的新赛道。未来，精准把控免疫激活的“窗口期”，并探索其与现有抗Aβ疗法的联用潜力，将成为AD综合治疗的关键突破口。
责任编辑：老豆芽
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