编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老（Senescence）的基础及其生理功能一直难以明确，因为衰老状态在疾病和老化过程中表现出多种不同的特征，且目前对哪些细胞在何种情况下发生衰老仍知之甚少。
近日，Nature Cell Biology期刊发表了一篇题为：Goals and challenges for senescence research 的观点文章。
在这篇文章中，衰老领域的顶尖研究人员——韩敬东（北京大学）、刘光慧（中国科学院动物研究所）、周中军（广东医科大学、香港大学）、等探讨未来哪些问题有助于加深我们对衰老的理解，以及未来将面临哪些挑战。
Cleo L. Bishop（伦敦玛丽女王大学）：衰老表型标志着衰老分类的进展
如今，正是作为衰老研究人员的一个激动人心的时代。具有里程碑意义的研究已将细胞衰老确立为衰老的标志，并成为延长健康寿命策略的靶点。在分子水平上，我们现在对更广泛的衰老触发因素有了更深入的理解，并且理解其机制后果的努力正在迅速推进。全社区的努力已经改变了我们的看法，以至于现在衰老被视为一个高度依赖于情境、异质性和动态变化的状态的总称。用于衰老细胞分类的概念性和实践性蓝图正在积极开发中。例如，“衰老表型”的概念，它整合了包括细胞类型、触发因素、时间、微环境和细胞间通讯在内的特征，正在帮助我们对衰老状态进行分类，并区分无数有益和有害的功能后果。
科学的美妙之处在于，很可能还有许多东西有待发现。单细胞技术和空间生物学的应用揭示了更多的细微差别，并帮助我们提出衰老如何与其他衰老标志相互作用的问题。我发现特别有趣的一个领域是使用无偏倚、多参数的形态学评估来研究衰老细胞。将其与机器学习和深度学习相结合，可以在体外检测衰老细胞，并且针对临床前模型和临床样本的分类器也正在涌现。尽管仍处于起步阶段，但衰老分类工具的进一步发展将帮助我们更好地理解衰老表型及其在组织微环境中的影响。这些工具已经开始辅助发现和开发衰老疗法。我可以预见，它们可能有助于将衰老疗法转化到临床，甚至可以被纳入评估疗效的临床框架中。
衰老的一个定义性特征是由经典效应蛋白启动的稳定的细胞周期停滞。因此，我发现一个令人费解的现象：一些未经治疗的人类肿瘤表达经典的衰老效应蛋白，例如 p16（由 CDKN2A 基因编码），同时却具有高增殖指数。这是矛盾的，并为“衰老细胞”与“衰老标志物阳性癌细胞”的分类带来了挑战。未来的发展可能使我们能够建立一个框架来验证这些癌症亚型的诊断和预后生物标志物。由于其分子特征，衰老标志物阳性的癌细胞也可能对创新的治疗策略敏感，从而催生新的发现机会。
Feyza Engin（威斯康星大学麦迪逊分校）：需要透彻理解衰老异质性
当伴随免疫功能监视受损时，细胞衰老可能是有害的，导致衰老细胞的积累和持续存在，这些细胞分泌促炎性的衰老相关分泌表型（SASP）。在许多与年龄相关的疾病中，免疫清除功能受损促进了衰老细胞的持续存在，驱动慢性炎症和疾病进展。相比之下，短暂的衰老加上有效的免疫激活，能促进衰老细胞的及时清除并支持组织稳态，如在肝脏再生、伤口愈合和胚胎发育中所展示的那样。
尽管衰老在生理学和疾病中很重要，但衰老细胞的表型和分子多样性——统称为衰老异质性——仍然知之甚少。关于机体年龄、起始应激的性质以及应激暴露的持续时间和强度如何影响衰老程序，仍存在基本问题。目前也不清楚衰老状态如何随时间演变，以及细胞是否会在具有独特生物学功能的不同衰老状态之间转换。重要的是，衰老异质性还延伸到与免疫系统的相互作用，因为越来越多的证据表明，不同的衰老细胞群体通过不同的机制与免疫细胞互动，从而影响免疫监视和清除。总之，这些多样化的衰老状态可能对组织稳态、再生和疾病进展产生重要影响。
该领域目前的局限性在于缺乏能够忠实再现应激诱导的衰老异质性并允许剖析其功能后果的遗传模型。特别是，与大量关注持续性、病理性衰老的模型相比，能够捕捉短暂、应激诱导的衰老及其与免疫系统相互作用的体内遗传模型十分匮乏。一个值得注意的例子是未折叠蛋白反应紊乱模型，该模型可诱导短暂衰老和 M2 巨噬细胞介导的免疫监视，从而预防小鼠自身免疫性糖尿病。扩展此类模型的库，对于定义不同应激源如何在体内塑造衰老程序，以及这些程序如何影响组织修复和疾病至关重要。
最近在单细胞转录组学、空间分辨分析、多组学技术和基因工程衰老报告模型方面的进展，为以高分子和空间分辨率表征衰老细胞状态提供了前所未有的机会。预计这些互补的方法将改变我们对衰老异质性的理解，揭示控制衰老程序的调控机制，并定义不同的衰老细胞状态如何影响免疫监视、组织稳态、衰老、再生和疾病。
韩敬东（北京大学）：RNA 作为衰老调控的隐藏层面
衰老是一个异质性过程，在不同细胞类型中遵循独特的轨迹。为了应对这种复杂性，我们开发了SenCID——一种基于机器学习的算法，能够从 RNA 测序数据中识别出至少六种衰老亚型，每种对应一个独特的细胞谱系。作为第一步，SenCID 会自动检测年轻细胞中的这些亚型，从而实现更准确的衰老细胞识别和衰老水平的定量评估。这种量化对于分析单细胞扰动测序数据尤其有价值。
通过分析针对蛋白质编码基因的全基因组 perturb-seq 筛选数据，我们发现敲除许多必需细胞组分会增加衰老评分。然而，并非所有扰动都同等重要。控制染色质分离的基因表现出最强的影响，并似乎定义了一个趋同的效应通路，其他机制则汇入此过程。此外，尽管关于长链非编码 RNA（lncRNA）在细胞衰老中的作用先前研究有限，但新兴工作正在识别调控衰老的 lncRNA，这些 lncRNA 对炎症老化、转座子抑制和 DNA 修复至关重要。
这提出了一个引人深思的问题：忽视衰老调控的隐藏层面——即非编码 RNA——我们会遗漏多少信息？lncRNA 如何与相对充分表征的蛋白质编码基因调控网络相互作用？RNA 调控因子能否转化为有效的抗衰老疗法？它们是否比现有的蛋白质编码靶点更具优势？
鉴于 RNA 疗法的前景日益增长——其开发周期比基于蛋白质的方法更快，且比针对 DNA 的干预措施伦理问题更少——非编码 RNA 代表了衰老和老化研究中一个令人兴奋的新前沿。能够量化其对衰老影响并剖析其分子互作组和细胞靶点的工具，无疑将加速这一新兴领域的探索。
Valery Krizhanovsky（魏茨曼科学研究所）：迈向定量的细胞类型特异性方法
细胞衰老最初被发现是培养细胞中一种稳定的细胞周期停滞状态，但其生理相关性多年来仍不确定。癌基因诱导衰老的发现及其在体内的肿瘤抑制功能确立了衰老作为一种重要的保护机制。随后的研究揭示了细胞衰老在组织稳态中更广泛的作用，表明短暂的衰老通过与免疫系统和免疫监视的相互作用来促进组织修复、重塑和急性损伤的解决。
在过去十年中，越来越明显的是，衰老的影响高度依赖于情境。虽然短暂的衰老诱导是有益的，但随着年龄增长，衰老细胞的持续积累会导致慢性炎症、组织功能障碍和与年龄相关疾病的发展。在动物模型中消除衰老细胞可以延缓与年龄相关的病理，并延长健康寿命和总寿命，从而确立了衰老细胞作为机体老化和年龄相关疾病重要驱动因素的地位。
尽管衰老领域取得了显著的研究进展，但基本问题仍未解决。现在人们认识到衰老细胞是高度异质性的，它们的细胞来源、分子特征、功能和组织分布各不相同。该领域的一个主要挑战是确定在衰老过程中哪些细胞类型会产生衰老细胞，单个组织内积累了多少衰老细胞，以及是否所有细胞类型都具有发生衰老的相似能力。包括空间转录组学，特别是蛋白质组学在内的单细胞技术的进步，开始揭示跨组织的衰老细胞的身份、丰度和定位，但全面的图谱才刚刚开始浮现。
未来的研究需要确定哪些衰老细胞群体随年龄增长而积累，量化它们的丰度，并且最重要的是，确定源自相同细胞类型的相同细胞是否介导了衰老的有益和有害两方面效应。定量方法对于精确表征衰老细胞负荷和动力学至关重要。理解衰老细胞的功能多样性以及它们在组织中持续存在的机制，将指导下一代衰老疗法的开发，这些疗法能够选择性地消除有害的衰老细胞和/或其微环境影响，同时保留其保护功能。
刘光慧（中国科学院动物研究所）：衰老中暗基因组
人类基因组包含大量源自古代病毒感染的重复元件。一小部分 HERVK（HML-2）拷贝保留了完整的病毒基因和产生逆转录病毒样颗粒（RVLP）的能力，而 LINE-1 逆转录转座子仍然是唯一能够自主进行逆转录转座的移动元件。是什么在年轻时使这些病毒化石保持沉默？又是什么随着年龄增长打破了封印？
胚胎发生施加了表观遗传封印，包括异染色质标记 H3K9me3、DNA 甲基化和组成型异染色质，以抑制这些元件。这不是被动的沉默，而是宿主基因组与这些病毒残余之间活跃的进化妥协，以驯服它们，从而实现有序的发育。衰老可能会通过渐进性的异染色质熵（一种随时间推移的表观遗传信息衰变）侵蚀这一程序，从而唤醒暗基因组。如果衰老诱导的变化遵循发育印迹的轨迹，那么转座元件的重新激活可能是可预测且潜在可预防的。
衰老细胞表现出特定 HERVK 和 LINE-1 拷贝的广泛去抑制。HERVK 的激活会产生病毒转录本、蛋白质和 RVLP，这些可以将衰老传播给邻近细胞，我们将这种现象称为传染性衰老。这可能可以通过中和抗体或病毒抗原靶向疫苗来阻断。同时，来自 HERVK 和 LINE-1 的 cDNA 会激活 cGAS-STING 和 I-型干扰素反应，驱动衰老特征的慢性炎症。值得注意的是，这些触发因素并非外来病原体，而是我们自身的内源性病毒残余，模糊了无菌性炎症和感染性炎症之间的界限。重新激活在功能上是重要的：CRISPR 激活介导的 HERVK 重新激活会诱导年轻细胞衰老，而抑制其中任一元件都会延迟细胞衰老。
哪个表观遗传守护者首先失职？这种失败是原因还是结果？染色质熵能否作为一个表观遗传时钟？我们能否通过重建异染色质来加强转座元件抑制？并行策略针对酶产物。阿巴卡韦（Abacavir），一种抗 HIV 核苷类似物，据报道可延长老年小鼠的健康寿命，包括认知改善，可能通过逆转录酶抑制发挥作用。阻断逆转录可能补充表观遗传强化。双重方法可能更优。现在需要选择性地保留线粒体功能的抑制剂，并在老年非人灵长类动物中进行严格测试。解开控制转座元件沉默和唤醒的轴心，将衰老重新定义为一种潜在的、可逆的表观遗传漂移，而非随机的损伤累积。暗基因组已经苏醒，现在的挑战是确定我们是否能平息它的回响。
Ana O'Loghlen（西班牙国家研究委员会生物医学研究中心）：一切皆关乎细胞间通讯
衰老是一种动态且异质性的细胞表型，其复杂性源于多样化诱导刺激、细胞类型特异性反应以及周围微环境之间的相互作用。衰老并非代表一种二元的细胞状态，而是通过一个渐进和动态的过程诱导产生的，在此过程中，单个细胞的反应取决于触发损伤和其内在的细胞身份。
重要的是，衰老不仅仅是一种改变衰老细胞自身行为的细胞内源程序。它还通过衰老细胞分泌表型（SASP）深刻地发挥细胞外源效应，重塑周围的组织微环境。SASP 本身也是高度异质和动态的，包含复杂的混合物，如细胞因子、趋化因子、基质重塑蛋白、代谢物和细胞外囊泡。这些因子的组成、丰度和时间释放模式根据衰老触发因素、细胞类型和衰老程序的阶段而有显著差异。
另一个较少被描述的复杂性层面在于理解异质性的衰老细胞如何响应来自其微环境的信号。周围的细胞也会分泌细胞外囊泡、基质重塑酶、代谢物和细胞因子，而处于程序不同阶段的衰老细胞可能对这些信号有不同的反应。因此，衰老不仅受内在调控机制的影响，也受到与邻近细胞持续双向通讯的塑造。
总之，这些特征使得单一生物标志物——甚至是一组通用的生物标志物或信号通路——极不可能全面地将衰老定义为一种全局性表型。相反，更现实的做法是识别那些对特定诱导刺激、细胞类型或疾病背景具有特异性的衰老相关通路。这种依赖于情境的表征对于开发靶向的衰老细胞清除剂和衰老细胞调节剂疗法将是无价的，这些疗法可以选择性地消除或调节致病的衰老细胞，同时保留在组织修复、再生和稳态中发挥有益作用的衰老细胞群体。
João F. Passos（梅奥医学中心）：绘制组织衰老图谱的新纪元
我见证的该领域近期最大的变化是从研究培养细胞中的衰老转向直接在组织内研究衰老细胞。单细胞和空间多组学技术的进步现在使我们能够在天然环境中识别衰老细胞，并同时测量多种衰老相关特征。诸如美国国立卫生研究院细胞衰老网络等大型项目正在生成跨组织的衰老细胞图谱。从这些努力中得出的教训之一是，衰老并非单一的细胞状态。相反，衰老细胞以多种状态存在，具有独特的分子程序和生物学功能。这种异质性解释了为什么最近一些在人体中靶向衰老的尝试产生了混合的结果。未来的衰老疗法可能将依赖于针对特定衰老细胞群体和疾病背景量身定制的方法。
展望未来，最重要的挑战之一将是理解什么驱动了衰老细胞的有害效应。许多与年龄相关的表型被认为是由持续的衰老细胞分泌表型（SASP）信号转导所介导，然而启动和维持 SASP 的机制仍然知之甚少。我们课题组已经证明，线粒体通过释放核酸来激活先天免疫通路，是 SASP 的重要调节因子。同样，细胞核来源的 DNA 可以在细胞质中积累并触发许多相同的信号传导机制。该领域的一个主要问题是这些不同的核酸种类如何相互作用，它们是冗余地还是协同地起作用，以及为什么一些衰老细胞发展出强烈的炎症表型而另一些则没有。
另一个关键挑战将是理解衰老细胞在体内的生命周期。我们仍然不知道衰老细胞在组织中存留多久，它们的积累是因为产生得更快还是清除效率更低，或者短暂的和持续的衰老细胞是否具有不同的生物学功能。回答这些问题将需要能够在活体组织中随时间追踪衰老细胞的谱系追踪方法。
该领域的下一阶段将不仅限于识别衰老细胞，而是要理解是什么让它们变得有害，它们存留多久，以及哪些群体应该成为治疗靶点。
周中军（广东医科大学、香港大学）：迈向基因型选择性的衰老疗法
衰老是拮抗性多效性的一个典型例子。它在生命早期进化为一种癌症监视、组织修复和发育的防御机制，但当衰老细胞随年龄增长而积累时，它又是有害的。作为一种适应性应激反应，衰老发挥着重要的生理作用。当这些细胞不能被免疫系统有效清除时，问题就出现了。随着时间的推移，它们的积累会驱动慢性低度炎症，促进组织纤维化和功能障碍，损害干细胞功能和再生能力，并最终导致与年龄相关的疾病。
衰老的免疫系统不仅在防御方面变得效率低下，而且炎症反应更强。这种慢性炎症——免疫衰老最显著的临床特征——已被牵涉到动脉粥样硬化、2型糖尿病、神经退行性疾病、肌肉减少症、衰弱和癌症进展中。炎症老化是细胞和分子衰老表现为全身性疾病的主要机制。重要的是，免疫衰老是生物老化的核心驱动因素，而不仅仅是其结果。
衰老疗法旨在消除衰老细胞或抑制有害的衰老细胞分泌表型（SASP）信号转导。然而，新出现的证据表明，衰老在体内是异质性的，其衰老型不仅在组织和年龄之间不同，而且在生理性老化和疾病状态之间也不同。不加区分地消除衰老细胞可能会损害特定的生理功能。因此，衰老型图谱绘制至关重要：识别在各种生理和病理条件下衰老的特征性图谱，将使我们能够更好地理解特定的衰老型如何促进疾病发展。验证特定衰老型与不同疾病之间的关联是一个至关重要的研究方向，因为它将为每种病理学中最相关的衰老细胞提供选择性靶点。
下一个挑战是实现选择性衰老疗法。这需要在体内验证这种方法是否能在最小化长期病理后果的同时，保留保护性功能。在这方面，针对已验证的特定衰老型上的衰老抗原的免疫介导清除策略，为评估抗衰老潜力及其对年龄相关疾病的影响提供了一个有希望的途径。这种方法代表了管理年龄相关病理的一种改进形式的精准医学。
https://www.nature.com/articles/s41556-026-02076-7
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