镍/光氧化还原双催化脱羧 C (sp²)–C (sp³) 交叉偶联是构建烷基-芳基键高效手段，但现有体系集中研究 α-氨基羧酸、普通烷基羧酸；α-氧代羧酸缺乏系统研究。尚无通用方法可直接使用商品化α- 氧代吗啉羧酸参与金属光氧化还原脱羧偶联；同期少量相关报道收率极低（＜20%）或底物范围窄、条件不通用，且需要将羧酸预活化为氧化活性酯，步骤经济性差。
2023年，百时美施贵宝小分子药物研发部的Jack L. Sloane等人开发了一种镍/光氧化还原双催化体系，实现α-氧代羧酸的脱羧 C(sp²)–C(sp³) 交叉偶联，用于合成结构复杂的吗啉及其他饱和杂环，可一步构建药物研发领域极具研究价值的分子骨架。该反应适用于多种（杂）芳基卤代物与α- 杂原子羧酸的偶联反应，以中等至优异的收率得到 C (sp²)–C (sp³) 偶联产物；所得中间体可进一步衍生化，构建多取代杂环结构。【Org. Lett.2023, 25, 4219−4224】
实验条件筛选
直接采用经典镍/光氧化还原脱羧偶联通用条件（Ir-2 光敏剂、NiCl₂-DME、dtbbpy 配体、Cs₂CO₃、DMF 溶剂），α- 氧代吗啉羧酸 3 与杂芳基溴 4 反应，目标产物 5收率为 0。
高通量筛选得到最优反应体系：
光敏剂：杂配铱催化剂 Ir-1 = [Ir(dF(Me)ppy)₂(dtbbpy)] PF₆；
镍源：NiBr₂・3H₂O，配体 dtbbpy；
添加剂：邻苯二甲酰亚胺；
有机碱：1,1,3,3 - 四甲基胍（TMG）；
光源：460 nm 蓝光照射；
溶剂：DMSO；
底物比例：α- 氧代吗啉羧酸 1.5 当量，芳基卤代物 1 当量。产物 5 经 LC-MS 检测收率 79%（A 厂商 Ir-1）、86%（B 厂商 Ir-1）；0.2 mmol 规模分离收率 71%。
缺一不可核心组分：移除 Ir 光敏剂、镍盐、联吡啶配体、光照、TMG 任意一种，无产物生成；
邻苯二甲酰亚胺添加剂至关重要：不加添加剂仅 10% 收率；在完全无产物的初始条件中加入该添加剂，可提升至 52% 收率，作用是稳定催化循环中的镍-联吡啶中间体；
光敏剂对比：Ir-2 替代 Ir-1 收率 70%；有机光敏剂 4CzIPN 仅 19% 收率，铱金属光敏剂催化活性显著更优；
溶剂影响：DMF 替换 DMSO 作溶剂，收率降至 49%，DMSO 为最优溶剂；
碱替换耐受性较好：Cs₂CO₃、BTMG 替代 TMG 收率分别72%、79%；
反应时长：18 h 转化不完全，收率 51%；36 h 收率 75%，标准条件反应时长可保证高转化。
底物适用范围
体系分为两大偶联组分：（杂）芳基/乙烯基卤代物、α- 杂原子羧酸，均具备宽广底物普适性，所有收率均为 0.2 mmol 规模分离收率。
芳基 / 杂芳基 / 乙烯基卤代物底物：
芳基卤代物：富电子、缺电子芳基溴均能高效反应；兼容多种敏感官能团，乙酸芳酯、芳基氯、氰基，可作为后续衍生化位点；
杂芳基卤代物：吡啶、嘧啶等多类药物骨架杂芳溴均可顺利偶联；乙烯基溴也能反应，构建多样类药分子；
含酸性基团、羧酸生物电子等排体底物（四唑、戊二酰亚胺、来那度胺骨架）：额外添加 1 当量 TMG 即可兼容，一步将吗啉环引入降解靶向蛋白（PROTAC）常用戊二酰亚胺结构；
底物局限：芳基三氟甲磺酸酯、部分复杂稠杂芳烃无产物生成（30–34）；粗品 LC-MS 仅检测到羧酸氧芳基化副产物，无目标 C–C 偶联产物。
α- 杂原子羧酸底物：
含氧饱和杂环羧酸：N 保护α- 氧代吗啉、四氢吡喃、二氧六环羧酸均高效反应；α 位偕二甲基取代吗啉羧酸收率显著优于单甲基取代（构象影响自由基稳定性，文献假设为椅式构象中羧基平伏 / 直立键能量差异）；
含其他杂原子环状羧酸：α-N-酰基吗啉、哌嗪、α- 硫代硫代吗啉羧酸均可得到高收率产物；
不同环尺寸 α-氧羧酸：3/4/5/7 元环底物兼容；环丙烷底物收率偏低，但该类取代环丙烷缺乏简洁合成方法，仍具备合成价值；氮杂环丁烷羧酸偶联效果优异；
无环 α- 杂原子羧酸：甲氧基甲基、氨基甲基无环羧酸可直接将烷基杂原子片段接枝芳环；
底物局限：含脂肪伯胺羧酸、叔羧酸底物无转化或大量副产物生成（52–54），仅取代环丙烷底物 49 例外。
合成应用缩短文献已报道药物中间体合成路线（步骤经济性）
两类已发表药物先导吗啉中间体，原有合成路线均需 7 步（还原烷基化、环化、氧化还原、保护基多步操作）；本文方法一步合成相同中间体，其中中间体 57 总收率接近原有路线两倍，大幅简化合成流程。
产物下游衍生化，构建多取代复杂杂环
偶联产物芳基化吗啉可继续发生两类 C–H 官能化反应：
1、迈克尔加成；2、Minisci 杂芳基化，以商品化羧酸原料为起点，两步即可得到高度多取代三维饱和杂环骨架，适配药物分子多向量结构改造。
实验操作To a reaction vial containing a solution of the appropriatearyl halide (0.2 mmol, 1 equiv.)carboxylic acid (0.3 mmol, 1.5 equiv.)Ni(dtbbpy)Br2 (0.01 mmol, 0.05 equiv.)[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6 (0.002 mmol, 0.01 equiv.), andphthalimide (0.2 mmol, 1 equiv.)inDMSO (4 mL, 0.05 M)was addedTMG (0.3 mmol, 1.5 equiv). The resulting solution was sparged with nitrogen for 3-5 minutes, at which point the vial was sealed (a flow of nitrogen was directed into each vial as the via was capped to ensure an inert atmosphere) and placed in a photoreactor equipped with 460 nm blue LEDs with fan cooling maintaining the reactor temperature at 35 oC to offset heat generated from the intense light irradiation. The mixture was irradiated and stirred for 3 days (64-70 h), at which point the reaction was opened to air. The mixture was diluted with DCM and then partitioned between DCM and either 1M HCl or water [Note 1]. The organics were separated and the aqueous layer was extracted an additional time with DCM, at which point the combined organics were washed with 1M NaOH [Note 2], dried over Na2SO4 or MgSO4 and concentrated to afford a crude residue. The crude was purified by silica gel column chromatography on a Teledyne ISCO instrument equipped with an ELSD detector as well as a UV detector [Note 3] to give final product after concentration of the desired fractions.
作者开发了一套稳定高效的金属光氧化还原催化体系，实现α-氧代吗啉羧酸的脱羧交叉偶联。该反应拥有优异的官能团兼容性，能够直接与带有羧酸生物电子等排体、戊二酰亚胺结构的（杂）芳基卤代物发生偶联。该方法还可拓展至其他 α-杂原子羧酸底物，包括 α- 氨基羧酸、α- 硫代羧酸以及多种 α- 氧代羧酸。
参考资料：Metallaphotoredox-Mediated Decarboxylative Cross-Coupling of α‑Oxy Morpholine Carboxylic Acids and (Hetero)Aryl Halides；Jack L. Sloane, Anna Beatriz Santos, Eric M. Simmons, and Trevor C. Sherwood*；Org. Lett.2023, 25, 4219−4224
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