导语
碳自由基是合成化学中用途最为广泛的活性中间体之一。但大多数不对称自由基反应的成功案例都局限于共振稳定的碳自由基(如苄基、烯丙基、α-羰基，α-杂原子自由基等)。对于带有两个烷基取代基的非稳定自由基——反应活性极高、寿命极短——实现其精准的立体控制是长期存在的重大挑战。其难点在于，这类自由基与金属氰化物偶联时能垒极低（几乎无能垒），使得立体选择性几乎无法控制（图 1a）。
中国科学院上海有机化学研究所刘国生课题组长期聚焦烃类分子C–H 键的不对称转化研究。课题组前期提出了铜催化自由基接力的新概念，建立了金属调控杂原子自由基攫氢的新机制，并据此发展了一系列 C–H 键高位点、高对映选择性氰化反应（Science,2016, 353, 1014; Nature,2019, 574, 516），以及烯丙位碳氢键的高位点、不对称氧化等新反应（Nat. Catal.,2025, 8, 58）。而今面对非稳定烷基自由基这一“硬骨头”，团队提出原创“配体介导的自由基定向”（Ligand-mediated Radical Orientation, LMRO）策略（图 1b）。核心设计是在经典双噁唑啉（Box）配体的 gem-碳位引入羟基（-OH），构建新型手性配体 Boxᴼᴴ。该羟基作为氢键供体，能够与底物分子中远端的极性官能团（如膦酰基、酯基等）形成动态氢键，将瞬态烷基自由基“定向拉拢”至 Cu(II)催化中心——即便官能团与反应中心相隔 8 至 11个原子，这种远程导向作用依然有效。
从机理层面看，该氢键作用可将体系能量降低，形成能量更低的新起点（I'）。当新起点I'和后续过渡态的能量均低于原始反应起点时，原本无能垒的不可逆Cu(III)形成过程即转变为可逆步骤，而 Cu(III)中心的还原消除重新成为对映选择性决定步（图 1a）。这一机制重塑了反应能量图，由此成功实现了非活化末端烯烃的不对称膦酰基氰化、三氟甲基氰化，以及惰性 C(sp³)–H 键的不对称氰化反应。经过一系列对照实验和 DFT 计算，研究团队证实了 Boxᴼᴴ配体上的羟基与底物官能团之间的氢键作用是实现立体选择性控制的关键。
图1 铜催化不对称自由基偶联反应。a，非稳定 C-自由基不对称官能化挑战及 LMRO 策略重塑反应能量图；b，LMRO策略应用于非活化烯烃与惰性 C–H 键的不对称氰化。（图片来源：Nat. Catal.）
前沿科研成果
1. 反应条件优化：发现Boxᴼᴴ配体的关键作用
作者选取 4-苯基-1-丁烯（1a）作为模板底物，筛选了不同类型的手性配体（图 2）。使用不含羟基的传统 Box 配体（A–F）时，反应能够顺利得到膦酰基氰化产物，但是其对映选择性均小于 10% e.e.。值得注意的是，这些配体的结构修饰相当广泛——无论是在噁唑啉环上还是在 gem-碳位引入大位阻基团，均无法改善对映选择性。
突破出现在 Box 配体的 gem-碳位引入羟基后：L1和L2分别将 e.r.提升至 90:10 和95.5:4.5。双羟基配体L2的效果略优于单羟基配体L3（90:10 e.r.），而将羟基替换为 BocNH- 的L4同样表现出优异（94:6 e.r.）。当羟基与配体骨架之间的碳链延长时（L5），对映选择性降至 64:36 e.r.，表明羟基的空间位置对氢键形成至关重要。
图 2 条件筛选。代表性 Box 配体结构及反应结果。（图片来源：Nat. Catal.）
2. 烯烃的不对称氰化：广泛官能团兼容性以及 C8/C11 远程立体控制
在最优条件下，作者首先考察了简单末端烯烃的不对称膦酰基氰化反应（图 3a）。不同链长的烯烃均表现良好，以优异的产率和对映选择性（约 97:3 e.r.）得到产物4–9。三甲基硅基、乙酸酯和酰胺等官能团均可兼容，产物10–12的 e.r.值达 95.5:4.5 至 97:3。其中(S)-12的绝对构型通过 X 射线衍射确认。反应可放大至 4 mmol 规模，对映选择性无损失。
为进一步验证 LMRO 的普适性，作者将自由基中心与官能团的碳链逐步延长（图 3b）。随着链长增大，不对称控制难度急剧上升。通过对配体L2进行微修饰（引入酚基得到L8–L10），膦酰基取代烯烃13的三氟甲基氰化以 93.5:6.5 至 97.5:2.5 e.r.得到产物14–18（n = 2–6）。η-位瞬态自由基（18）能获得如此高的 e.r.值，在自由基不对称催化中实属罕见。当连接链延长至8 个原子（19，84:16 e.r.）或11 个原子（20，81:19 e.r.）时，远程自由基仍能以良好立体控制发生偶联——如此长距离的立体控制在自由基化学中极为罕见。此外，酯基（21）、酰亚胺（22）、酰胺（23、26）及膦酰胺（24、25）同样适用，非线性底物（26）也表现优异。无官能团简单烯烃则对映选择性很差，凸显了 LMRO 策略的独特价值。
图 3 多类非稳定烷基自由基的不对称氰化 a，非活化末端烯烃的不对称膦酰基氰化：β-碳自由基；b，非活化末端烯烃的不对称三氟甲基氰化：γ-至λ-碳自由基。（图片来源：Nat. Catal.）
3. 惰性 sp³C–H 键的不对称氰化：挑战位点选择性
借助 1,5-氢原子转移（1,5-HAT）策略，作者将 LMRO 策略进一步拓展至普通烷烃 C-H键的官能团化——多种烷基酰胺底物在光/铜协同催化下，能够以高达 97.5:2.5 e.r.的对映选择性实现远程ε-位 C-H 键的不对称氰化（图 4）。特别值得关注的是底物29的反应：氢原子攫取仅发生在ε-碳位，而不发生在环己基环的ε'-碳位，表现出极高的位点选择性。对于烷基取代的手性氨基醇衍生物，使用 ent-L10 可顺利实现远程ε-C–H 键的不对称氰化（35，65%收率，91:9 d.r.）。环状烷基底物同样兼容（36、37），展现了该方法在复杂分子后期修饰中的潜力。
图 4 惰性 sp³ C–H 键的不对称氰化：ε-碳自由基。（图片来源：Nat. Catal.）
4. 机理研究：DFT 计算揭示氢键作用的定量贡献
DFT 计算为 LMRO 策略提供了坚实的理论支撑（图 5b）。Boxᴼᴴ配体上的羟基与底物Ph₂PO 基团之间的氢键作用可将体系能量降低 3.3 kcal/mol，形成能量更低的新起点（I'）。在还原消除过渡态中，有利构型（S）的氢键长度为 1.65 Å，不利构型（R）为 1.73 Å。计算预测的对映选择性为 92:8 e.r.（∆∆G‡ = 1.9 kcal/mol），与实验值 96.5:3.5 e.r.高度吻合（图5c）。此外，配体对映体纯度与产物 e.e.值之间的线性关系表明，活性铜催化剂中心含单个手性配体。
图 5 机理研究。a，对照实验；b，DFT 计算反应能量图；c，不同链长底物的计算与实验 e.r.对比。（图片来源：Nat. Catal.）
刘国生团队提出了“配体介导的自由基定向”（LMRO）策略，首次实现了铜催化的非稳定烷基自由基不对称氰化反应。该策略通过氢键相互作用重塑反应能垒图，使 Cu(III)还原消除重新成为对映选择性决定步。这项工作不仅展示了 LMRO 在实现非稳定 C-自由基高度对映选择性转化方面的潜力，也为惰性的 sp³C–H 位点的不对称官能团化开辟了新途径。
该成果近期发表于Nature Catalysis（DOI：10.1038/s41929-026-01573-0），由华东师范大学与上海有机所联合创办的庄长恭研究所博士生陈鑫和上海有机所博士后樊文峥共同完成（共同第一作者）。中国科学院上海有机所刘国生研究员为通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院、上海市科委和新基石研究员项目的大力支持。
作者简介
刘国生，中科院上海有机所研究员、博士生导师。1995 年本科毕业于南京理工大学，1999 年于中科院大连化物所获硕士学位，2002 年于上海有机所获博士学位。2003–2007 年先后在美国理海大学和威斯康星大学麦迪逊分校从事博士后研究，2007 年加入上海有机所任课题组长至今。
长期从事过渡金属催化的不对称转化研究，提出“金属催化自由基接力”新概念，发展了系列铜催化不对称自由基反应，实现 sp³ C–H 键的高位点、高对映选择性转化。曾获国家杰青（2012）、万人计划（2017）、洪堡 Bessel 研究奖（2019）、上海市自然科学一等奖（2019，第一完成人）、新基石研究员（2023）、中国化学会物理有机化学奖（2025）、黄维垣氟化学奖（2026）及国家自然科学二等奖（2025，第一完成人）等荣誉。现任 Org. Lett. 副主编。
陈鑫，博士，盐城师范学院教师。2017 年本科毕业于盐城师范学院，2020 年于常州大学获硕士学位（导师：童晓峰教授），同年进入华东师范大学与上海有机所联合创办的庄长恭研究所攻读博士学位，师从刘国生研究员，研究方向为金属有机化学与不对称催化。2026年 1 月起任职于盐城师范学院。
樊文峥，博士，现为中国科学院上海有机化学研究所博士后。2018 年本科毕业于中山大学化学学院（导师：王娇炳教授），2023 年于中国科学院上海有机化学研究所获博士学位（导师：刘国生研究员），2024 年 1 月至今在上海有机化学研究所从事博士后研究（合作导师：刘国生研究员）。主要研究方向为金属有机化学与不对称催化。
课题组简介
刘国生课题组长期致力于烃类分子的不对称催化转化研究，发展了一系列烷烃 C–H 键和烯烃的高选择性转化新方法，在 Science、Nature、Nat. Catal.等期刊发表多篇高水平论文。课题组拥有一流的科研平台和浓厚的学术氛围，欢迎对有机化学充满热情的青年才俊加入。
论文信息
Ligand-mediated radical orientation enables asymmetric cyanation of unstabilized alkyl C-radicals. Xin Chen#, Wenzheng Fan#, Junfeng Wang, Pinhong Chen and Guosheng Liu* Nature Catalysis, https://doi.org/10.1038/s41929-026-01573-0.
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