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在研究心脑轴通讯时，科学家们普遍将目光集中在外部自主神经回路，如迷走神经和交感神经的传出分支，对心血管生理的调节上。但其实，心脏内部也存在着高度复杂的神经网络，心脏内在神经系统（ICNS），它甚至被形象地称为心脏上的“小大脑”。
在既往研究中，ICNS常被简单视为副交感神经的被动中继站，目前针对心律失常或血管迷走性晕厥的神经调控治疗对ICNS的干预往往缺乏细胞层面的特异性。这种认知上的不足也带来临床实践与理论基础之间的矛盾。
今日，《细胞》杂志发表了来自耶鲁大学科研团队的论文，研究者们颠覆了ICNS仅作为单纯副交感中继站的传统认知，首次揭示了ICNS内部存在两类基因型和功能截然不同的神经元亚群（Npy⁺与Ddah1⁺）， 它们分别主导心脏的基础功能维持与极端压力下的电生理稳定。
由于ICNS在小鼠心脏中仅有约1000个神经元，极其稀疏，研究者建立了Baf53bL10-GFP特殊小鼠模型，以泛神经元方式标记所有ICNS细胞，从多个样本中最终提取到了2870个ICNS神经元细胞用于分析。
经高灵敏单细胞RNA测序，研究者发现，几乎所有ICNS神经元都缺乏经典的交感或感觉标记物，而是表现出高度特化的分子特征。
最关键的是，测序结果将ICNS明确划分为两大主要亚群：一类表达Npy（同时共表达Ptger3和Ntrk1），另一类表达Ddah1（共表达Dbh和Chodl），并通过原位杂交技术证实了这两种亚群在解剖学上几乎不重叠。
通过荧光报告病毒追踪和组织透明化技术，研究者观察到，Npy⁺ICNS神经纤维广泛分布于整个心脏，密集支配窦房结、房室结、心室及主动脉根部； 相反，Ddah1⁺ICNS神经元的投射区域极其局限，主要集中在左心房、肺静脉口、肺动脉和房室结，并且在神经节内部形成了致密的神经网络。
研究者实验发现，激活Npy⁺神经元能迅速降低心率，而激活Ddah1⁺神经元则毫无反应；特异性消融Npy⁺神经元，动物会完全丧失对苯肾上腺素诱导或迷走神经电刺激引发的副交感降心率反射，且这些小鼠在几天后就会死于进行性心力衰竭。
反之，消融Ddah1⁺神经元并不会影响小鼠在静息状态下的心率和生存；然而，一旦施加物理束缚、37°C慢性热暴露或注射肾上腺素联合咖啡因等极端生理/心理压力，这些小鼠迅速发生恶性心律失常并死于心脏骤停。
分析机制发现，Npy⁺神经元在直接接收迷走副交感神经传出输入的同时，也参与血流动力学调控。Npy⁺神经元具备动态收缩主动脉根部的能力，且这种机械调节不依赖于经典的NPY受体通路。
Ddah1⁺神经元则直接接收来自星状神经节的交感神经突触输入，在交感神经过度激活引发心脏电风暴时，Ddah1⁺充当了关键的局部“缓冲器”或保护性感觉元件，提高小鼠在交感神经极限负荷下的存活率，避免发生致命的房室分离。
本研究首次明确ICNS是决定心脏功能和个体存活的关键中枢，这一双重神经架构为未来开发精准的“细胞特异性神经调控疗法”提供了清晰的机制蓝图。 例如，当前针对心房颤动的肺静脉射频消融术是盲目的物理破坏，未来若能开发出专门靶向保护性Ddah1⁺ICNS神经元的激活药物或基因疗法，将有可能在不破坏正常心电传导的前提下，极大提升高危患者在面对心肌缺血或极度精神压力时的心脏稳定性，从而有效预防心源性猝死。
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参考资料：
[1]Xu QJ, Applegate MC, Hsu IY, et al. The intrinsic cardiac nervous system is essential for cardiac function and survival. Cell. 2026;189:1-17. doi:10.1016/j.cell.2026.06.040
本文作者丨代丝雨
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