导语：2026年7月24日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式发布《轮状病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，面向社会公开征求意见。这是国内首部专门针对轮状病毒疫苗临床试验的技术指导文件，标志着我国轮状病毒疫苗研发评价体系进入更加规范化、精细化的新阶段。
本文将从专业视角出发，系统解读这份指导原则的核心要点、科学依据及其对行业的深远影响，帮助研发企业、临床机构和相关从业者准确把握监管要求，优化临床试验设计。
01 政策出台背景：为什么是轮状病毒疫苗？1.1 不容忽视的疾病负担
轮状病毒（Rotavirus, RV）是全球5岁以下儿童急性胃肠炎（AGE）最主要的病原体之一，主要通过粪口途径传播。婴幼儿感染后常表现为恶心、呕吐、腹泻和发热，严重时可导致脱水、休克甚至死亡。
据世界卫生组织数据，轮状病毒每年导致全球约20万名儿童死亡。在我国，尽管卫生条件持续改善，但轮状病毒胃肠炎（RVGE）仍是儿科门诊和住院的常见病因，低月龄婴幼儿的疾病负担尤为沉重。由于目前尚无针对RVGE的特异性治疗药物，接种疫苗成为最经济有效的防控手段。
1.2 国内疫苗市场进入多产品竞争时代
近年来，我国轮状病毒疫苗市场快速发展，已上市产品呈现多元化格局：
兰州生物制品研究所：单价口服轮状病毒活疫苗（罗特威），上市多年，长期占据国内基层主流市场
默沙东：进口五价轮状病毒疫苗RotaTeq，长期占据高端市场
国药中生武汉所：全球首款六价轮状病毒疫苗（武生儿轮宝®），2025年8月获批，覆盖G1-G4、G8、G9六种血清型
与此同时，灭活疫苗、重组蛋白疫苗等非复制型轮状病毒疫苗也处于不同研发阶段。疫苗技术路线多样化、价次不断升级、流行株持续演变，都对临床试验设计和评价标准提出了更高要求。
1.3 指导原则出台的必要性
轮状病毒疫苗的临床试验设计有其特殊性：目标人群为低龄婴儿、需特别关注肠套叠风险、免疫保护机制复杂且无公认的免疫原性替代指标、保护效力受地域和卫生条件影响显著。
此前国内缺乏专门的轮状病毒疫苗临床试验指导原则，研发企业主要参考通用疫苗指导原则和WHO相关指南。此次CDE出台专项指导原则，既是对国内外研发实践经验的系统总结，也是适应我国轮状病毒疫苗创新发展需求的必然举措。
02 核心要点深度解读：七大关键维度2.1 疫苗型别：基于流行特征的科学论证
核心要求：开发轮状病毒疫苗，前期应充分收集监测数据，分析流行特征，基于防控需要论证疫苗病毒型别组成的科学合理性。
解读：
轮状病毒根据外衣壳VP7（G型）和VP4（P型）蛋白分为不同血清型，流行型别存在长期动态变化趋势，包括优势株更替、区域分布改变及新型毒株出现。近年来，G8P[8]等新兴基因型在我国的流行比例呈上升趋势，这也是武汉所六价疫苗纳入G8型的重要背景。
指导原则明确指出现有疫苗不仅可对所含型别产生保护，还可对非所含型别产生一定程度的交叉保护效应。这意味着企业在设计疫苗价次时，不能仅简单罗列覆盖型别，还需结合交叉保护数据综合评估防控价值。
临床提示：疫苗型别选择需建立在系统的本土流行病学监测基础上，建议研发企业与疾控机构合作，获取连续、多中心的流行株监测数据，作为型别论证的核心依据。
2.2 免疫程序：平衡保护时机与安全风险
核心要求：确定接种年龄时，需充分调研RVGE年龄分布和疾病负担，尽量在婴幼儿发生严重RVGE的高风险年龄之前完成接种；减毒活疫苗应尽可能在肠套叠发生高峰时间前完成接种。
解读：
免疫程序设计是轮状病毒疫苗研发的关键决策点，本质上是在"尽早建立保护"与"规避安全风险"之间寻找平衡。
第一，疾病负担的年龄分布。轮状病毒重症感染多见于6月龄至2岁儿童，但新生儿期后感染风险即开始上升。疫苗需要在高风险年龄窗口之前完成基础免疫，才能最大化公共卫生价值。
第二，肠套叠的时间窗口。肠套叠是轮状病毒减毒活疫苗最受关注的特殊关注不良事件（AESI）。既往研究显示，婴儿肠套叠存在自然发生的年龄高峰，首剂接种时间若与该高峰重叠，可能增加风险识别难度。指导原则要求若接种时间与肠套叠高峰重叠，需在临床试验中加强安全性监测——这意味着企业若选择较晚的首剂年龄，将面临更严格的安全性证据要求。
第三，剂次与间隔。不同技术路线的疫苗达到预期保护所需剂次不同。研发企业需综合安全性、免疫原性累积效应、各剂次保护性、保护持久性、程序依从性和实施可行性等多维度因素，确定最优免疫程序。
2.3 有效性评价策略：保护效力试验是金标准
核心要求：轮状病毒疫苗尚无可靠免疫原性替代指标，须在拟定目标人群中开展以疾病为终点的保护效力临床试验来确证其有效性。
解读：
这是指导原则中最重要的科学判断之一，直接决定了轮状病毒疫苗研发的临床开发路径和成本结构。
与某些可以通过抗体滴度推断保护效果的疫苗不同，轮状病毒的免疫保护机制十分复杂——粘膜免疫、体液免疫和细胞免疫协同发挥作用，目前尚无公认的免疫原性替代终点（correlate of protection, CoP）。这意味着任何轮状病毒疫苗都无法仅凭免疫原性数据获批，必须开展以疾病发病为终点的大规模保护效力试验。
指导原则进一步明确了对照选择原则：
常规开发：采用安慰剂对照的绝对保护效力试验
创新型疫苗（新抗原形式、新佐剂等）：采用已上市疫苗为阳性对照的相对保护效力试验
抗原谱改变、给药途径改变、剂量/程序改变、多联/多价新疫苗：根据特点具体分析，建议与CDE提前沟通交流
这一分类体现了监管的科学性：对于me-too类产品，安慰剂对照足以说明问题；对于创新型产品，则需要通过阳性对照来体现临床获益的增量价值。
2.4 早期探索性临床试验：安全先行，逐步探索
早期临床试验是风险控制的关键阶段，指导原则从安全性、免疫原性和初步保护效力三个维度提出了明确要求。
安全性评价：三大重点
（1）排毒研究。对于减毒活疫苗，疫苗株排毒是核心安全性问题。指导原则要求排毒研究采样设计需覆盖整个排毒周期，设置尽可能高的采样频率，重点关注：排出疫苗株的感染性、排毒时长、水平传播、毒力回复、基因重配风险、免疫缺陷人群相关风险等。
这一要求与口服减毒活疫苗的作用机制直接相关——疫苗株在肠道复制并排出，理论上存在传播给密切接触者的风险。对于低龄婴儿这一特殊人群，还需考虑未被筛查出的免疫缺陷婴儿接种后的潜在风险。
（2）肠套叠监测机制。指导原则要求在临床试验开展前即建立肠套叠监测和识别机制，包括：明确病例定义、建立快速识别与转诊流程、制定影像学或临床诊断标准、对疑似病例完整随访、明确安全性报告流程等。
值得注意的是，肠套叠风险的系统评价通常需要大样本保护效力试验或上市后研究才能完成，早期试验只能做初步信号识别。
（3）非复制型疫苗的AESI。对于灭活疫苗、重组蛋白疫苗等非复制型疫苗，指导原则要求结合产品特点设置相应的特殊关注不良事件，体现了"基于风险"的监管理念。
免疫原性评价：探索指标，不做替代
口服减毒活疫苗通常采用血清抗轮状病毒IgA抗体作为免疫原性评价指标，包括抗体阳转率、阳性率、几何平均浓度等，鼓励进一步开展中和抗体检测以探索型别特异性及交叉免疫应答。
指导原则特别鼓励探索粪便IgA、粘膜相关免疫指标，以及非复制型疫苗的细胞免疫检测——这些探索性研究虽然目前不能作为注册终点，但对于理解保护机制、寻找未来的替代终点具有重要科学价值。
此外，母传抗体对低月龄婴幼儿免疫应答的干扰是必须考虑的重要因素，研究设计中需重点关注受试者免疫基线水平和自然感染史的影响。
初步保护效力评价
指导原则鼓励创新型疫苗在研发早期开展保护效力预试验，为确证性试验设计提供依据。这一导向有助于降低后期研发失败风险，提高研发效率。
2.5 确证性临床试验：七大设计要素
确证性保护效力试验是轮状病毒疫苗注册的核心研究，指导原则对其设计提出了系统、细致的技术要求。
（1）多中心与地域代表性
轮状病毒疫苗的保护效力存在地区差异——卫生条件较好的高收入地区通常观察到更高的保护效力。因此，指导原则明确要求保护效力试验应为多中心设计，各中心需覆盖境内不同地区的病毒流行背景和社会经济特征，具有地域代表性。
专家提示：这意味着企业不能仅在单一地区开展试验，需要在南北方、不同经济发展水平地区合理布局研究中心，确保试验结果能够反映全国范围内的真实保护效果。
（2）研究终点体系
指导原则建立了层次清晰的终点体系：
这一终点设计体现了"全人群防控价值优先"的理念——主要终点关注所有型别的保护（包括交叉保护），而不仅限于疫苗所含型别，更符合公共卫生视角。
病例严重程度分级采用国际公认的Vesikari评分系统，并要求设立独立终点判定委员会（EAC），确保终点评价的客观性和一致性。
（3）研究假设：35%的效力下限
核心要求：若采用绝对保护效力评价，建议疫苗预防任何严重程度RVGE的保护效力点估计值的95%置信区间下限不应低于35%。
解读：
35%的效力下限是一个重要的监管标尺。这一数值低于已上市减毒活疫苗在发达国家观察到的保护效力（通常在70%-90%以上），但考虑到我国不同地区卫生条件差异较大、重症保护通常高于总体保护等因素，这一标准是科学合理的。
同时，指导原则鼓励预先设定预防重症RVGE的保护效力研究假设，以充分体现疫苗在预防重症感染方面的临床获益——这也符合疫苗评价"重症优先"的普遍原则。
对于阳性对照设计（优效或非劣效），指导原则要求重点关注新技术路线、组份变更或新增价次带来的额外临床获益，体现了鼓励创新的导向。
（4）病例监测：时长、采样与确诊
监测时长：病例监测一般从首剂接种开始，持续至第二个流行季结束或随访至受试者满2周岁，鼓励探索更长时间的保护持久性。
样本采集：指导原则对采样提出了严格要求——至少完成间隔≥24小时的两次样本采集，优先由研究者完成采样以确保质量。RVGE确诊可采用抗原检测（ELISA）或核酸检测方法，阳性样本需进一步完成G、P型别鉴定。
减毒活疫苗的特殊要求：需建立鉴别野毒株与疫苗株的方法，以准确判断突破性感染的病毒来源。
（5）保护效力计算：发病密度法
指导原则推荐以发病密度计算保护效力，观察期起始时间可选择全程接种后的特定时间点（如免后第14天或30天）。对于首次发病症状消失特定时间（如间隔≥7天）后再次发病，记为两次独立事件纳入次要终点分析。
同时要求同步收集首剂接种至主要观察期起始前的全部终点事件，用于敏感性分析——这是严谨的试验设计规范，有助于评估不同观察期定义对效力结果的影响。
（6）联合接种研究
轮状病毒疫苗的接种年龄与国家免疫规划疫苗存在重叠，指导原则建议适时开展与计划免疫疫苗的联合接种研究，评估是否干扰计划免疫疫苗的免疫原性。可开展专门试验或在保护效力试验中设置联合接种队列。
（7）安全性评价：大样本长周期
确证性试验应充分利用大样本量和长试验周期的条件，深化安全性研究，重点包括：
肠套叠的监测和评估
减毒活疫苗的传播风险和密切接触者影响
免疫缺陷相关迹象的主动监测（反复或严重感染、慢性腹泻、发育停滞等）
由于轮状病毒疫苗接种者为低龄婴儿，部分免疫缺陷患儿无法在接种前识别，因此临床试验中的主动监测尤为重要。
2.6 上市后研究：风险管理的延伸
指导原则要求基于产品特点、上市前研究结果及风险管理要求，制定合理的上市后研究计划，核心包括：
肠套叠监测：应在上市前提交研究计划，依据风险程度考虑开展主动监测研究（大规模队列研究、病例对照研究等）。
减毒活疫苗特殊风险：持续关注免疫缺陷相关风险、疫苗株长期排毒、水平传播、基因重配风险等。
流行株监测：上市后密切关注毒株流行情况，如优势流行株发生变化或出现新型流行株，应考虑适时开展疫苗对届时流行株的保护性评价。
这一要求体现了疫苗全生命周期管理的理念——上市不是研发的终点，而是真实世界证据积累的起点。
03 对行业的影响：研发门槛与机遇并存3.1 研发成本与周期显著提升
由于必须开展大规模保护效力试验，轮状病毒疫苗的临床研发成本显著高于可通过免疫原性桥接获批的疫苗品种。一个完整的开发路径通常包括：Ⅰ期安全性/免疫原性探索、Ⅱ期剂量/程序优化、Ⅲ期大规模保护效力试验，整体临床开发周期可能长达5-8年甚至更久。
对于计划进入该领域的企业，需要充分评估研发投入与市场回报的平衡。目前国内轮状病毒疫苗市场已有多款产品上市，且六价疫苗已实现国产，后进入者需要在技术路线、价次覆盖或成本控制上具备明确差异化优势。
3.2 临床试验执行难度加大
保护效力试验的执行面临多重挑战：
样本量大：根据35%的效力下限和预期事件率推算，Ⅲ期试验通常需要数千甚至上万例受试者
多中心要求高：需覆盖不同地域、不同卫生条件的研究中心
监测周期长：至少随访两个流行季或至2岁，受试者脱落管理难度大
病例识别复杂：需要建立标准化的病例识别、采样、送检和判定流程
肠套叠监测：需要与临床医院建立快速转诊和确诊通道
建议研发企业选择有儿科疫苗临床试验经验的研究中心和CRO团队合作，提前搭建病例监测网络。
3.3 创新技术路线迎来发展机遇
尽管减毒活疫苗是当前主流，但指导原则对灭活疫苗、重组蛋白疫苗等非复制型疫苗也给予了明确的研发路径指引。对于减毒活疫苗存在顾虑的场景（如免疫缺陷儿童、与肠套叠风险的关联），非复制型疫苗可能具有差异化的安全优势。
此外，指导原则鼓励探索粘膜免疫指标、细胞免疫指标、保护效力替代终点等，这些领域的科学突破有可能改变未来的研发范式。
04 专家建议与展望4.1 对研发企业的建议
第一，尽早与监管沟通。指导原则明确提到"与药品审评机构进行沟通交流"的场景，对于创新型疫苗、特殊设计的临床试验，建议在关键节点（如Pre-IND、Ⅱ期结束后）主动与CDE沟通，确认研发路径。
第二，重视流行病学基础研究。疫苗型别选择、试验地区选择、终点设定都需要扎实的流行病学数据支撑。建议企业与疾控系统建立长期合作，持续跟踪流行株变化趋势。
第三，安全性设计前置。肠套叠监测方案、排毒研究设计、免疫缺陷人群风险评估等安全性相关内容，应在方案设计阶段即充分考虑，避免后期补做或发补。
第四，规划全生命周期证据。从临床试验设计阶段即考虑上市后研究的延续性，例如Ⅲ期试验的长期随访扩展、真实世界研究方案的预先规划等。
4.2 对指导原则的补充思考
作为征求意见稿，本次发布的版本已经相当系统全面。从临床实践角度，有几个方面值得进一步讨论：
重症RVGE的定义和Vesikari评分的 cutoff 值是否需要本土化调整
不同技术路线疫苗的免疫原性检测方法学是否需要进一步细化
联合接种研究的具体设计建议和免疫原性评价标准
真实世界证据在轮状病毒疫苗评价中的应用路径
随着六价疫苗的上市和更多在研产品的推进，我国轮状病毒疫苗市场正在从"有苗可用"向"更好的疫苗"升级。CDE本次指导原则的出台，将进一步规范研发路径、提高评价质量、降低开发风险，最终惠及的是广大婴幼儿群体。
未来，随着轮状病毒疫苗接种率的持续提升和疫苗型别的不断优化，我国儿童轮状病毒胃肠炎的疾病负担有望进一步下降。同时，粘膜免疫机制研究、新型佐剂应用、多联疫苗开发等方向的突破，也将为下一代轮状病毒疫苗的研发带来新的可能性。
结语
《轮状病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》的发布，是我国疫苗监管科学不断进步的又一体现。它既为研发企业提供了清晰的技术路线图，也为临床试验的规范化、标准化奠定了基础。
对于疫苗临床研究者而言，深入理解指导原则背后的科学逻辑，将其灵活应用于具体试验设计中，是高质量完成轮状病毒疫苗临床评价的关键。期待在行业共同努力下，更多安全、有效、可及的轮状病毒疫苗能够早日问世，为我国儿童健康保驾护航。
参考资料：
WHO. Rotavirus vaccines: WHO position paper. 2021.
WHO. Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of rotavirus vaccines. 2024.
段招军等. 儿童轮状病毒胃肠炎免疫预防专家共识（2024年版）. 中国疫苗和免疫, 2024.
Clark A, et al. Efficacy of live oral rotavirus vaccines by duration of follow-up: a meta-regression of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis, 2019.
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