Adv Sci丨尚鲁庆团队开发靶向小RNA病毒3Cᴾʳᵒ的PROTAC分子，为应对耐药和广谱抗病毒药物研发挑战提供新策略|尚鲁庆|广谱|抗病毒|核糖核酸|活性

小核糖核酸病毒（ Picornaviruses ）是一类无包膜、正链 RNA 病毒，涵盖肠道病毒 71 型（ EV71 ）、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒及甲型肝炎病毒等【1】。这类病毒不仅导致手足口病、心肌炎、脊髓灰质炎等重大疾病，且目前尚无针对该病毒的特异性抗病毒药物【2】。传统小分子抑制剂虽具有高效力，但普遍存在抗病毒谱窄、易诱导病毒耐药突变等临床转化瓶颈，严重制约了治疗选择。

靶向蛋白降解技术，尤其是蛋白水解靶向嵌合体（ PROTAC ），为突破上述瓶颈提供了全新范式。 PROTAC 利用 “事件驱动” 机制，通过诱导靶蛋白与 E3 泛素连接酶的空间邻近，触发靶蛋白的多聚泛素化修饰，进而被蛋白酶体识别并降解【3】。与传统占据驱动型抑制剂不同， PROTAC 无需高亲和力占据活性位点即可实现催化量级的靶蛋白清除，因而在克服耐药突变和实现广谱性方面具有天然优势【4】。

近日，南开大学尚鲁庆团队在Advanced Science杂志上发表了题为Targeted Degradation of Picornaviral 3C Protease via PROTACs Confers High Barrier to Viral Resistance and Broad‐Spectrum Antiviral Activity的文章。在该研究中，研究团队将 PROTAC 策略应用于小核糖核酸病毒领域，选择病毒复制的核心因子 ——3C 蛋白酶（ 3C Pro ）作为靶标。 3C Pro 在多种病毒中展现出高度保守的类胰凝乳蛋白酶折叠结构、保守的 His/Glu/ Cys 催化三联体及关键底物结合口袋，是理想的广谱抗病毒靶点。基于前期对EV71 3CPro拟肽类抑制剂的深厚积累，研究人员成功设计并合成了首个针对该靶点的高效PROTAC分子D34。

D34 分子的设计引入了可逆共价结合策略，显著延长了降解剂与靶蛋白的作用时间，从而大幅提升了降解效率与持续性。机制验证表明， D34 介导的 3C Pro 降解严格依赖细胞内泛素 - 蛋白酶体系统，证实了其典型的 PROTAC 作用路径。为前瞻性评估抗耐药潜能，研究团队利用 AI 模型预测了 EV71 3C Pro 的潜在耐药突变，并结合已报道的耐药突变体进行系统验证。结果显示， D34 对高风险预测突变及已知耐药突变体均保持高效降解能力，充分体现了 PROTAC “亚化学计量” 降解模式在对抗耐药性方面的独特优势。

在抗病毒功能层面， D34 对 EV71 展现出强效抑制活性，其机制通过直接抑制 3C Pro 酶活性与靶向诱导蛋白酶体降解双重通路实现，大大增强了抗病毒效力。更值得注意的是， D34 的降解活性广泛覆盖多种小核糖核酸病毒的 3C Pro 蛋白，包括 EV71 、柯萨奇病毒 A16 型（ CVA16 ）、柯萨奇病毒 B3 型（ CVB3 ）、人鼻病毒（ HRV ）、脊髓灰质炎病毒（ PV ）及埃可病毒（ ECHO ），充分验证了基于结构保守性设计广谱 PROTAC 的可行性。

本研究首次将靶向蛋白降解技术成功应用于小核糖核酸病毒 3C Pro ，不仅为当前严峻的耐药病毒感染提供了潜在治疗手段，更构建了一套兼具广谱降解活性与抗耐药性能的抗病毒 PROTAC 研发范式，为应对未来新发、再发病毒大流行储备了战略性技术平台。

南开大学 2 026 届博士毕业生邓伟龙为论文的第一作者，尚鲁庆教授、王婧博士和徐忠欣博士为论文的通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76662

制版人：十一

参考文献

[1] T. Jackson, G. J. Belsham . Picornaviruses: A View from 3A.Viruses2021 , 13, 456.

[2] M. Ren, S. W. Abdullah, C. C. Pei, H. Guo, S. Sun. Use of virus-like particles and nanoparticle-based vaccines for combating picornavirus infections.Veterinary Research2024, 55, 128.

[3] M. Békés , D. R. Langley, C. M. Crews. PROTAC Targeted Protein Degraders: The Past Is Prologue.Nat. Rev. DrugDiscov. 2022 , 21, 181–200.

[4] H. Liu, Z. Li, T. Reindl, Z. He, X. Qiu, R. P. Golden, K. A. Donovan, A. Bailey, E. S. Fischer, T. Zhang, N. S. Gray, P. L. Yang. Broad-Spectrum Activity against Mosquito-Borne Flaviviruses Achieved by a Targeted Protein Degradation Mechanism.Nat. Commun.2024 , 15, 5179.

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（*排名不分先后）