摘要：2026年7月，王军志院士团队于顶级期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表重磅综述，聚焦人体抗感染第一道防线——黏膜免疫，通俗解析其多层防御核心机制。文章系统梳理口服、鼻喷等多类黏膜疫苗接种途径，汇总传统、病毒载体、蛋白佐剂及mRNA、纳米递送等主流与前沿研发技术平台，整合全球获批及紧急使用的黏膜疫苗成果。
同时深度剖析当前黏膜疫苗在屏障穿透、免疫持久性、临床转化等方面的研发痛点与壁垒，阐明其相较于传统注射疫苗的独特优势，展望行业发展方向，既科普黏膜免疫的防控价值，也为下一代广谱黏膜疫苗的研发与临床转化提供权威思路与参考。
01 为什么我们需要关注黏膜免疫？
你可能听过"免疫力"这个词，但你知道吗，人体超过80%的免疫细胞都分布在黏膜表面。
呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道——这些黏膜组织构成了人体与外界接触的"第一道防线"。每天，无数病原体试图通过这些入口侵入人体，而黏膜免疫系统就是守在门口的"边防部队"。
新冠疫情让全世界重新认识了黏膜免疫的价值。
传统的肌肉注射疫苗虽然能有效诱导全身免疫、预防重症和死亡，但它们有一个明显的短板：难以在呼吸道黏膜建立有效的"局部防御"。这意味着病毒仍然可以在鼻腔和上呼吸道复制并传播——这也是为什么即使接种了疫苗，人们仍然可能被感染并传播病毒。
黏膜疫苗的思路很直接：既然病毒从黏膜入侵，那就让疫苗直接在黏膜"练兵"，把防线前移到病原体的入口处。
这篇由王军志院士团队发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的综述，正是对黏膜免疫机制和疫苗开发前沿的一次系统梳理。
02 黏膜免疫的"防御体系"：三层防线+特种部队
黏膜免疫系统不是简单的一道墙，而是一套精密组织的"多层防御体系"。让我们从外到内拆解它的运作机制。
第一层：物理化学屏障——"城墙与护城河"
最外层的防御由物理和化学屏障组成：
物理屏障：上皮细胞的紧密连接、表面覆盖的黏液层、呼吸道的纤毛摆动、肠道的蠕动——这些就像城墙和护城河，把大多数病原体挡在外面。
化学屏障：防御素肽、各种酶、胃酸——它们能直接降解或杀灭入侵的病原体。
生物屏障：上皮下的固有免疫细胞（巨噬细胞、NK细胞等），一旦发现漏网之鱼，立刻启动吞噬和杀伤。
这层防线的存在意味着：疫苗抗原要想有效激活黏膜免疫，首先得"突破"这层屏障——这也是黏膜疫苗设计面临的第一个挑战。
第二层：MALT——黏膜免疫的"指挥中心"
如果说物理屏障是"城墙"，那么黏膜相关淋巴组织（MALT）就是黏膜免疫的"总指挥部"。
MALT是人体最大的淋巴系统，按解剖位置分为：
GALT（肠道相关淋巴组织）——肠道免疫的核心
NALT（鼻咽相关淋巴组织）——上呼吸道免疫的枢纽
BALT（支气管相关淋巴组织）——下呼吸道免疫节点
在MALT中，有一种特殊的细胞叫M细胞（微皱褶细胞），它就像"侦察兵"，专门负责从黏膜表面捕捉抗原，然后传递给下方的树突状细胞（DC）和淋巴细胞。
专家视角：M细胞是黏膜疫苗设计的关键靶点。很多递送系统（比如纳米颗粒、病毒载体）的设计思路，就是让抗原更容易被M细胞捕获，从而有效启动黏膜免疫应答。
第三层：sIgA——黏膜免疫的"主力军"
在黏膜免疫的"武器库"中，分泌型IgA（sIgA）是绝对的主力。
与血液中的IgG不同，sIgA有几个独特的优势：
二聚体/多聚体结构：两个IgA分子通过J链连接，结合抗原的能力更强。
抗蛋白酶降解：sIgA能在富含蛋白酶的黏膜环境中保持稳定——这对肠道和呼吸道黏膜至关重要。
免疫排除：sIgA通过结合病原体表面，阻止其黏附和入侵黏膜上皮，把病原体"拦截"在门外。
一个惊人的发现：研究表明，从健康接种者鼻黏膜中纯化的sIgA，对Omicron XBB变异株的中和能力比血清抗体高出多达100倍！这充分说明了黏膜抗体在抗感染中的关键作用。
特种部队：组织驻留记忆T细胞（TRM）
除了抗体，黏膜免疫还有一支"常驻特种部队"——组织驻留记忆T细胞（TRM）。
与循环中的记忆T细胞不同，TRM细胞长期定居在黏膜组织中，不进入血液循环。它们就像"边防哨所"，一旦发现病原体再次入侵，能立刻激活并启动局部免疫应答。
TRM细胞的特点：
快速响应：抗原再次刺激时可迅速活化，提供"第一线"保护。
局部定位：直接驻守在病原体入侵的门户位置。
表型标志：高表达CD69、CD103、CD49a等黏附分子。
值得注意：肺部的CD8+ TRM细胞寿命较短，这可能是呼吸道感染后免疫力逐渐下降的原因之一。如何延长肺部TRM细胞的存续时间，是黏膜疫苗研发的一个重要课题。
训练免疫：先天免疫也有"记忆"
你可能以为只有适应性免疫（B细胞、T细胞）才有记忆，但近年来的研究发现：先天免疫系统也能形成"记忆"——这就是训练免疫（Trained Immunity）。
训练免疫是指先天免疫细胞（如巨噬细胞、单核细胞）在受到病原体或疫苗刺激后，发生表观遗传和代谢重编程，形成"记忆状态"。当再次遇到刺激时，能更快、更强地启动免疫应答。
有意思的是，这种记忆是抗原非特异性的——也就是说，卡介苗（BCG）诱导的训练免疫，不仅能抗结核，还可能对新冠病毒等其他病原体提供一定程度的保护。
▲ 图1概念示意：黏膜疫苗诱导的免疫应答包括固有免疫、适应性免疫（sIgA和TRM）、训练免疫和全身免疫。
03 黏膜疫苗怎么打？不止"口服"和"鼻喷"
提到黏膜疫苗，很多人第一反应是"口服"或"鼻喷"。但实际上，黏膜疫苗的接种途径比你想象的更丰富。
表1：黏膜疫苗接种途径与特点
一个有趣的发现：鼻喷疫苗不仅能激活呼吸道免疫，还能通过"黏膜印迹"（mucosal imprinting）机制，让活化的淋巴细胞归巢到女性生殖道——也就是说，鼻喷疫苗可能为性传播疾病提供保护。这为HIV、HPV等疫苗的研发开辟了新思路。
04 黏膜疫苗技术平台：从传统到前沿
黏膜疫苗的技术平台经历了几代发展，从传统的减毒/灭活疫苗，到病毒载体、蛋白亚单位，再到新兴的mRNA和纳米颗粒递送。
传统平台：减毒与灭活
最早获批的黏膜疫苗大多基于传统平台：
减毒活疫苗：如脊髓灰质炎OPV、轮状病毒疫苗、鼻喷流感疫苗（FluMist）。它们能模拟自然感染，有效诱导黏膜免疫，但存在毒力回复的风险。
灭活疫苗：如部分霍乱口服疫苗。安全性好，但诱导黏膜免疫的能力相对较弱，通常需要佐剂增强。
目前全球已获批的黏膜疫苗中，绝大多数仍基于这些传统平台。
病毒载体疫苗：新冠疫情中的"明星"
新冠疫情推动了病毒载体黏膜疫苗的快速发展。这类疫苗利用改造后的病毒作为"运输车"，把抗原基因递送到黏膜细胞中。
常见的病毒载体平台：
腺病毒载体：如Ad5、黑猩猩腺病毒（ChAd）。代表：康希诺吸入式Ad5-nCoV（中国、摩洛哥EUA）、印度Bharat Biotech的iNCOVACC（黑猩猩腺病毒鼻喷，印度EUA）。
流感病毒载体：利用减毒流感病毒作为载体。代表：香港大学/厦门大学/万泰生物联合研发的dNS1-RBD（流感病毒载体鼻喷新冠疫苗，中国EUA）。
其他载体：新城疫病毒（NDV）、RSV、PIV5等，各有特点和应用场景。
表2：常见病毒载体疫苗平台比较
蛋白亚单位+黏膜佐剂+递送系统：精准调控的"组合拳"
蛋白亚单位疫苗安全性高，但单独使用时黏膜免疫原性较弱。因此，黏膜佐剂和递送系统成为关键。
黏膜佐剂的"三大门派"：
类毒素佐剂：如大肠杆菌不耐热肠毒素（LT）、霍乱毒素（CT）及其解毒衍生物。它们是最强的黏膜佐剂之一，但毒性问题限制了人体应用。
PRR激动剂：通过激活模式识别受体（PRR）来增强免疫应答。包括：
TLR激动剂：MPL（TLR4）、鞭毛蛋白（TLR5）、poly I:C（TLR3）、CpG（TLR9）
STING激动剂：c-di-AMP、cGAMP等
细胞因子类：如IL-1β、IL-12、GM-CSF等，直接调节免疫细胞功能。
非病毒递送系统：纳米技术的"助攻"
为了让抗原有效穿越黏膜屏障，科学家们开发了多种纳米递送系统：
脂质纳米颗粒（LNPs）：新冠mRNA疫苗的"功臣"，在黏膜疫苗中也大有可为。包括脂质体、ISCOMs等。
聚合物纳米颗粒：如壳聚糖、PLGA、PEI等，可生物降解，具有黏膜黏附性。
仿生纳米颗粒：如病毒样颗粒（VLPs）、病毒体、外膜囊泡（OMVs），模拟病原体结构，有效激活免疫。
图2：黏膜疫苗技术平台与接种途径全景。
05 已获批的黏膜疫苗：从脊髓灰质炎到新冠
虽然黏膜疫苗的概念听起来很"前沿"，但实际上，人类使用黏膜疫苗已有几十年历史。
FDA批准的黏膜疫苗
截至目前，美国FDA批准了7种黏膜疫苗：
表3：FDA批准的黏膜疫苗
可以看到一个有趣的现象：已获批的黏膜疫苗中，绝大多数是口服减毒活疫苗，鼻喷疫苗只有流感一种。这反映了口服黏膜疫苗技术相对成熟，而鼻喷等其他途径仍有较大发展空间。
中国NMPA批准的黏膜疫苗
中国也批准了多种黏膜疫苗，包括：
口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）
口服轮状病毒疫苗
口服霍乱疫苗
鼻喷流感减毒活疫苗
新冠黏膜疫苗（吸入式/鼻喷，紧急使用授权）
新冠疫情是黏膜疫苗发展的"加速器"。全球有多种新冠黏膜疫苗进入临床或获批紧急使用：
表4：进入临床评价或获批紧急使用的新冠黏膜疫苗（部分）
06 挑战与未来：黏膜疫苗的"下半场"
尽管黏膜疫苗取得了不少进展，但这一领域仍面临诸多挑战。王军志院士团队在综述中指出了三大核心挑战：
挑战一：平台技术需要创新突破
目前获批的黏膜疫苗大多基于传统减毒/灭活平台，新一代平台（mRNA、纳米颗粒等）在黏膜疫苗中的应用仍处于早期阶段。
专家观点：下一代黏膜疫苗迫切需要创新的安全平台技术，其中mRNA黏膜疫苗是最受期待的方向之一。但如何让mRNA有效穿越黏膜屏障、如何设计黏膜适配的递送系统，仍是需要攻克的难题。
挑战二：转化鸿沟——从动物到人体
黏膜疫苗的研发面临一个普遍问题：动物实验结果往往不能很好地预测人体效果。
动物模型局限：常用的小鼠模型与人类黏膜免疫系统差异较大，尤其是呼吸道和肠道的免疫结构。
评价方法不统一：缺乏标准化的黏膜免疫评价方法和 correlates of protection（保护相关性指标）。比如，sIgA滴度达到多少才能算有保护力？目前还没有统一答案。
我们对黏膜免疫的理解还远远不够。很多基础问题尚待解答：
黏膜微生物组如何影响疫苗效果？
营养状态、年龄、性别等宿主因素如何调控黏膜免疫？
不同黏膜部位之间的免疫"交流"机制是什么？
如何精准诱导长效黏膜记忆？
图3：下一代黏膜疫苗开发的三大方向——平台技术创新、动物模型与评价方法优化、免疫机制深入理解。
07 结语：从"配角"到"主角"的黏膜疫苗
回顾疫苗发展史，肌肉注射一直是绝对的"主角"，而黏膜疫苗长期被视为"补充方案"。
但随着对黏膜免疫认识的深入，以及新冠疫情带来的经验教训，这种观念正在改变。
黏膜疫苗不再只是肌肉注射的"替代选项"，而是正在成为基础性疾病预防策略的重要组成部分。
从脊髓灰质炎OPV根除野生脊灰的辉煌成就，到新冠黏膜疫苗在阻断传播中的独特价值，黏膜疫苗已经证明了自己的实力。
未来，随着mRNA技术、纳米递送系统、新型佐剂等前沿技术的融入，黏膜疫苗有望在呼吸道感染、肠道疾病、性传播疾病等更多领域发挥关键作用。
正如王军志院士团队在综述结尾所言：技术创新和机制理解需要并行推进，才能真正释放黏膜疫苗的全部潜力。
守护人体"第一道防线"的科学革命，才刚刚开始。
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