2026年7月21日，由中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队领衔的DARVIN研究，正式在线发表于国际顶级学术期刊《自然·癌症》（Nature Cancer，影响因子28.0）。该研究是全球首个专门针对HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象患者，前瞻性评估CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗疗效的II期临床试验，为这一长期被大型临床研究拒之门外、预后极差的危重人群，填补了至关重要的循证医学空白。
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研究背景
HR+/HER2-是乳腺癌占比最高的分子亚型，约占全部乳腺癌患者70%。内脏危象是HR+/HER2-晚期乳腺癌中一种极为凶险的疾病状态。它并非简单的内脏转移，而是因肝、肺、骨髓等关键脏器广泛受累所引发的严重功能障碍，典型表现包括大量浆膜腔积液、肝功能严重异常（如肝酶超正常值上限2倍）、骨髓转移导致的造血衰竭等。据统计，约60%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者会面临内脏危象，这一亚型患者病情进展迅猛，短期死亡风险极高。
长期以来，临床指南推荐化疗作为此类患者的一线方案，以期快速控制肿瘤。然而，在真实临床实践中，内脏危象患者多因脏器功能受损、体力状态不佳，对化疗的耐受性极差，常面临药物减量或治疗中断，难以实现长期疾病控制。更棘手的是，既往几乎所有CDK4/6抑制剂的Ⅲ期注册研究均将内脏危象作为排除标准，导致内分泌联合靶向治疗能否在此类患者中替代化疗，长期缺乏高质量的前瞻性证据。基于这一巨大的未满足临床需求，马飞教授团队牵头启动了DARVIN研究，旨在明确国产CDK4/6抑制剂达尔西利联合内分泌治疗在此类患者中的疗效与安全性。
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研究设计
DARVIN研究是一项由国内多家中心参与的非随机、开放标签的II期临床试验（NCT05431504）。研究纳入标准为：年龄≥18岁的女性，病理确诊为HR+/HER2-晚期乳腺癌，合并内脏危象，既往未接受过任何CDK4/6抑制剂治疗，且不适合或拒绝接受化疗。内脏危象定义明确，包括大量胸腹水、肝酶显著升高、症状性内脏转移、骨髓转移伴重度贫血等。
试验组（共53例）接受达尔西利（150mg口服，每日一次，服用3周停药1周）联合研究者选择的内分泌治疗。为评估达尔西利方案相对于传统化疗的疗效，研究同步构建了一个包含157例接受化疗患者的外部真实世界数据对照组，并通过逆概率加权法（IPTW）对两组基线特征进行平衡校正。入组患者中，77.4%为复发转移性乳腺癌，35.8%既往接受过晚期化疗，人群特征高度贴合国内真实临床场景。
研究的主要终点是6个月总生存期（OS），次要终点包括OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、至治疗失败时间（TTF）、疾病控制持续时间（DDC）及安全性。探索性终点为血浆cfDNA甲基化标志物与临床预后的相关性。
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研究结果
研究顺利达到主要终点。6个月OS率高达92.5%（95%CI：81.8%-97.9%），大幅超越预设的44%无效假设，证实达尔西利方案可快速稳定危重患者的短期生存。12个月和24个月的总生存率分别为81.1%和70.8%，中位总生存期尚未达到。
与化疗对比优势显著：经IPTW校正消除基线混杂因素后，达尔西利联合内分泌治疗组相较于外部化疗对照组，在所有关键疗效指标上均展现全面优势：中位PFS：11.2个月 vs. 4.6个月（HR=0.30），疾病进展或死亡风险降低70%；中位TTF：10.2个月 vs. 4.2个月（HR=0.31），治疗维持时长提升2倍以上；中位DDC：14.1个月 vs. 5.1个月，肿瘤稳定控制时长约为化疗的3倍。
安全性分析显示，治疗相关不良事件以血液学毒性为主，≥3级中性粒细胞计数降低发生率为77.4%。但非血液学严重不良反应发生率较低，35.8%的患者因不良事件进行剂量调整，未出现因不良事件导致的永久停药或治疗相关死亡，整体安全性与既往达尔西利研究报道一致。
研究创新性地纳入血浆cfDNA甲基化检测，累计分析221份样本。首次提出“分子危象”概念：基线单核细胞来源cfDNA水平低于特定阈值（0.0581）的患者，死亡风险升高4.79倍（HR=4.79），该标志物在独立验证队列中得到证实。此外，1周期治疗后乳腺上皮来源cfDNA的动态变化可早期预判疗效，治疗后该指标≤0.0146的患者中位PFS显著延长（未达到 vs. 7.0个月，HR=6.13）。
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研究结论
DARVIN研究证实，相较于传统化疗，国产CDK4/6抑制剂达尔西利联合内分泌治疗，可为HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象患者带来显著更优的生存获益与持久疾病控制，且安全性良好，为该类预后极差、长期缺乏靶向治疗证据的患者提供了一种有效的“去化疗”一线治疗新选择。
同时，研究中基于cfDNA甲基化首次定义的“分子危象”体系，突破传统影像学与生化指标的局限，有望实现更精准的预后分层与早期疗效预测，推动内脏危象乳腺癌迈向个体化精准诊疗时代。这一成果不仅填补了该领域的全球循证空白，也充分彰显了中国临床研究与本土创新药物在国际顶尖学术舞台的硬核实力。
参考资料：Mo H, Teng Y, Cai L, et al. Dalpiciclib plus endocrine therapy in women with HR/HER2 advanced breast cancer and visceral crisis: a multicenter, nonrandomized, phase 2 DARVIN trial. Nat Cancer. Published online July 21, 2026. doi:10.1038/s43018-026-01208-0+-
编辑：momo
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