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嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）兼具CAR介导的特异性识别能力与NK细胞天然的肿瘤杀伤能力。与自体CAR-T细胞相比，异体NK细胞通常无需严格进行人类白细胞抗原匹配，发生移植物抗宿主病的风险也较低，因此被视为构建标准化、“现货型”细胞治疗产品的重要平台。
脐带血是CAR-NK细胞的一类重要来源，但不同供者的脐带血中，NK细胞的组成并不相同。即使采用相同的CAR结构和生产流程，不同供者来源的细胞产品仍可能在扩增能力、体内持续性和抗肿瘤活性方面表现出明显差异。供者差异为何会一路传导至最终疗效，仍是脐带血来源CAR-NK细胞标准化生产需要解决的问题。
今日，美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心Katayoun Rezvani、Ye Li团队在Cancer Cell期刊发表最新论文，揭示了脐带血中的“害群之马”。
这些NK细胞以CD16和CD161双阴性为特征，被称为DN细胞。该NK亚群在CAR工程化后仍处于功能低应答状态，同时能够通过异常活跃的胞啃作用从肿瘤细胞表面大量获取靶抗原。这会误导功能更强的CAR-NK细胞转而攻击携带肿瘤抗原的同伴，引发同胞相残、持续激活、代谢压力、激活诱导性细胞死亡及功能耗竭，最终削弱整个产品的持续性和肿瘤控制能力。生产前清除这类细胞，可改善CAR-NK细胞的持续性和抗肿瘤活性。
研究者对一项脐带血来源CAR19/IL-15 NK细胞的Ⅰ/Ⅱ期临床试验展开了回顾性分析。由于每名患者使用的产品均由不同脐带血单位制备，这为比较供者细胞组成与临床疗效的关系提供了条件。
对供者原始样本进行质谱流式分析后，研究团队定义了脐带血中的两类NK细胞亚群：CD16和CD161均呈阳性的双阳性（DP）细胞，具有较成熟的表型和较强的细胞毒性；CD16和CD161均不表达的双阴性（DN）细胞，则处于较不成熟状态。供者脐带血中的DP/DN比值越高，患者获得治疗应答的概率越高，生存结局也相对较好。
经过扩增和CAR工程化之后，DP来源的CAR-NK细胞能够维持其成熟的分子特征，高表达细胞毒性分子、活化性受体及膜近端信号适配分子，呈现出典型的“武装到牙齿”的效应细胞状态；DN来源的CAR-NK细胞则依旧“顽固不化”，保持不成熟表型，杀伤能力较弱。
然而，低效并不算罪过，DN细胞的搅局能力才是重中之重。
研究者发现，DN来源CAR-NK在接触肿瘤细胞后，能够通过胞啃作用从肿瘤细胞表面大量获取靶抗原CD19，并将其展示在自己表面。结果，它们就变成了“披着狼皮的羊”，带着肿瘤抗原成为其他CAR-NK细胞眼中的假靶标。
随着胞啃获得的CD19在CAR-NK细胞群体表面不断聚积，产品内部逐渐形成抗原诱导池（trogocytic-antigen sink，TAS）。功能较强的DP来源CAR-NK细胞因此被错误引导去攻击携带CD19的同伴，真正用于清除肿瘤的力量被分散。
混合培养和活细胞成像显示，随着DN细胞比例升高，CAR-NK细胞表面的肿瘤抗原不断积累，同胞相残增加，肿瘤清除能力随之下降。同时，能力优秀的DP来源CAR-NK细胞也会因反复识别DN细胞表面的肿瘤抗原，持续处于异常激活状态，继而出现代谢压力、激活诱导性细胞死亡和逐渐耗竭。
小鼠实验进一步证实，含有DN细胞的混合产品难以持续控制肿瘤，DP细胞在体内被优先消耗；DN细胞虽然存留较久，却不能提供有效的肿瘤控制。为此，研究者在CAR工程化前清除脐带血中的DN细胞。经过处理的CAR-NK产品抗原负荷更低、体内持续性更好，并在CD19阳性淋巴瘤和TROP2阳性卵巢癌模型中改善了肿瘤控制和小鼠生存。
这项研究将CAR-NK产品质量控制的关口进一步前移至供者细胞组成。通过筛选供者并在制造前清除不成熟DN细胞，或可用相对直接的工艺调整，提高现货型CAR-NK产品的一致性和持续性。不过，相关临床证据仍较有限，以DN细胞含量作为供者筛选依据或生产过程中的质量控制项，其稳定性和可靠性尚需更多临床研究来证实。
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参考文献：
Li et al., Depletion of an immature cord blood NK subset reverses trogocytosis-driven CAR NK dysfunction, Cancer Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.06.017
本文作者丨张艾迪
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