5- 氟尿嘧啶（ 5-FU ）是结直肠癌、胃癌、乳腺癌等实体肿瘤一线化疗药物，但获得性耐药是限制其疗效的瓶颈。二氢嘧啶脱氢酶（ DPD ，编码基因 DPYD ）是 5-FU 体内分解代谢限速酶，肿瘤 高表达 DPD 加速药物 代谢 失活，诱发化疗抵抗。既往研究仅关注 了 DPD 酶解功能，其代谢终产物 FBAL 长期被视作仅 是 引发心脏 和 神经毒性 等 的 5-FU 毒性 代谢物。
近日，首都医科大学 基础医学院曲显俊教授团队 与 公共卫生学院崔淑香教授 团队联合 在PNAS上 发表题 了题 为α-fluoro-β-alanine(FBAL)functionsasaβ-arrestin1biasedligandofS1PR2toupregulateDPDexpressionincancercells的 研究论文 ，发现5-FU代谢产物FBAL诱导结直肠癌化疗耐药全新机制，揭示了FBAL作为鞘氨醇1-磷酸受体2（S1PR2）的β-arrestin1偏向性配体功能与激活机制，这些发现为寻找逆转5-FU耐药性提供了新靶标。
该 项 研究 通过 构建多套结直肠癌体外细胞模型、裸鼠皮下异种移植瘤与结直肠原位移植瘤模型 等 ， 首次 证实 了 FBAL 是驱动 5-FU 耐药 性 的关键活性代谢 产 物 。在 机制 研究 层面， 通过 系统对比 FBAL 与 S1PR2 天然配体 S1P 信号差异，首次定义 了 FBAL 是 β-arrestin1 的 偏向性配体 ， 其 主要发现如下 ：
1. FBAL 直接结合 S1PR2 ， 通过 招募 G 蛋白偶联受体激酶 6 （ GRK6 ）而非 GRK2 ， 从而 介导 S1PR2 胞内 C 端发生丝氨酸 / 苏氨酸磷酸化； 通过 免疫共沉淀联合质谱（ IP-MS ）锁定 S1PR2 第 343 位丝氨酸（ Ser343 ）为核心磷酸化位点，该位点突变（ S343A ）可彻底阻断 FBAL 下游全部促耐药信号 传递 。
2. 相比之下，作为 天然 配体的 鞘氨醇 1- 磷酸 S1P ，其 激活 S1PR2 后通过 快速 而 短暂 的 激活 ERK 通路，依赖 Gα i /Gαq/Gα12/13 经典 G 蛋白信号 激活 途径 ；而 由 FBAL 诱导 的 S1PR2 磷酸化选择性招募 β-arrestin1 ，完全不耦合任何 G 蛋白， 能够 产生 持续 性地 激活 MEK/ERK 信号长达 60min ， 从而 形成 了能够 持久促 进 耐药 传递 信号 传递 过程 。
3. 通过 持续活化 ERK 进一步激活 AP-1 （ c-JUN/c-FOS ）转录复合物， 由 AP-1 特异性结合 DPYD 启动子区顺式作用元件， 从而 驱动 DPYD 转录、大量合成 DPD 酶，形成 “5-FU 产生 代谢产物 FBAL→ 激活 S1PR2 偏向性信号 → 上调 DPD 表达 → 加速 5-FU 降解 → 产生 化疗耐药 ” 的恶性反馈 信号 环路。
首都医科大学 谭明 用博士 为 该 论文 独立一作 ， 曲显俊 教授 和 崔淑香教授为共同通讯作者。
该研究重新定义 了 FBAL 的 生物学功能： 即 不再是 过去 单纯 认为的 毒性代谢产物，而是 能 够 介导肿瘤 获得 性耐药 的 核心信号分子， 该研究 阐明 了 一条全新、 完整的代谢物 -GPCR 偏向性信号介导化疗耐药分子通路。 通过该 研究 的发现 提示两条临床转化路径： 第 一是 在使用 氟尿嘧啶类化疗药物 时 联用 S1PR2 拮抗剂 ， 能够 阻断 由 FBAL 所引发的 5-FU 耐药性 ； 第 二是开发靶向 S1PR2 Ser343 磷酸化 β-arrestin1 结合界面偏向性抑制剂，在不干扰 S1PR2 正常生理功能前提下特异性逆转耐药 性 ， 这 为 研究 逆转 5- 耐药 性 提供 了 全新靶点。
https://doi: 10.1073/pnas.2533427123.
制版人：十一
学术合作组织
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