临床抑郁症存在高度异质性，部分患者仅突出表现行为绝望、消极应对，不伴随快感缺失、社交回避、焦虑或认知损伤，这类单一症状的生物学机制长期缺乏清晰解释。脑内固有免疫细胞小胶质细胞被认为参与情绪调控，但现有研究结论相互矛盾。
2026年7月29日，南方医科大学基础医学院神经生物学系杨建明团队在《Translational Psychiatry》上发表研究” Microglial deletion induces despair-like behavior associated with astrogliosis”。
该研究以 CSF1R 抑制剂 PLX5622 清除成年雌雄小鼠脑内小胶质细胞，证实小胶质细胞缺失仅特异性诱导强迫游泳、悬尾实验中的绝望行为，不改变运动、焦虑、社交、快感缺失与认知功能；该行为伴随内侧前额叶皮层A2 型反应性星形胶质细胞增生，抑制过度活化的星形胶质细胞可逆转抑郁样表型，小胶质细胞重新定植后胶质异常与情绪异常同步恢复，阐明小胶质细胞通过调控星形胶质稳态维持情绪平衡。
小胶质细胞清除特异性诱导雌雄小鼠绝望样行为
研究采用 PLX5622 饲料饲喂清除成年 C57BL/6J 小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）小胶质细胞，7 天即可实现几乎完全清除。
连续 1 周、2 周给药后开展全套行为学检测。旷场、高架十字迷宫证实小鼠运动能力、焦虑水平无变化；Y 迷宫、新物体识别提示工作记忆、识别认知未受损；糖水偏好、社交互动实验排除快感缺失、社交退缩；仅强迫游泳（FST）、悬尾测试（TST）不动时间显著上升，雌雄小鼠趋势完全一致。撤除药物 2 周后小胶质细胞重新增殖定植，绝望行为完全恢复正常，但出现轻微焦虑升高。
因此，小胶质细胞缺失仅靶向调控绝望相关情绪环路，不造成广泛脑功能损伤。
小胶质细胞缺失诱发mPFC 区域 A2 型星形胶质细胞增生
免疫荧光结果显示，PLX5622 处理后小鼠 mPFC 内星形胶质标志物 S100β、GFAP 阳性细胞密度显著升高，出现星形胶质增生；体外原代星形胶质细胞培养排除 PLX5622 直接刺激星形胶质细胞增殖的可能。qPCR 检测星形胶质分型基因发现，小胶质清除后 A2 保护性星形胶质特征基因 S100a10、Ptx3 大幅上调，A1 神经毒性星形胶质基因仅轻微上升，以 A2 样活化为主。撤除药物、小胶质细胞重新定植 2 周后，星形胶质细胞数量、A2 型基因表达均回落至对照组基线水平。
因此，小胶质细胞缺失后，mPFC出现A2型保护性星形胶质细胞增生。
过度活化的星形胶质细胞是绝望行为的关键介导因子
为建立因果关联，研究者向小胶质清除小鼠双侧 mPFC 微量注射星形胶质代谢抑制剂氟柠檬酸（FC）。
行为学结果显示，FC 处理可显著降低 FST、TST 的小鼠不动时间，逆转 PLX5622 诱导的绝望表型；免疫荧光验证 FC 不影响 Iba1 标记的小胶质清除效率，但明显下调 GFAP 阳性星形胶质细胞数量与胶质纤维面积。
因此，绝望样行为并非小胶质细胞消失直接导致，而是 mPFC 星形胶质细胞代偿性过度活化引发的继发性损伤，小胶质细胞 - 星形胶质细胞互作是情绪稳态的核心调控轴。
一张图看懂：小胶质细胞如何通过星形胶质细胞维持情绪稳态？
该研究借助 PLX5622 药物特异性清除脑内小胶质细胞，明确小胶质细胞缺失仅选择性诱发绝望样抑郁行为，不干扰运动、焦虑、认知、社交与奖赏感知；统一了过往小胶质细胞与抑郁关联的矛盾结论，提出生理稳态下小胶质细胞通过约束星形胶质过度活化维持情绪稳定，病理炎症环境下清除过度激活小胶质细胞反而缓解抑郁，为胶质细胞互作调控情绪障碍提供全新机制解释。
状态
小胶质细胞
星形胶质细胞
行为结果
正常
维持稳态信号
正常数量、静息状态
情绪正常
PLX5622处理
几乎完全清除
代偿性增生（A2型活化）
绝望样行为（FST/TST不动↑）
撤除PLX5622
重新定植
恢复至正常水平
绝望行为恢复
小编寄语：
生活里很多人会出现莫名的无力、放弃挣扎的绝望感，却没有失眠、社交恐惧或失去兴趣等其他抑郁表现，南方医科大学的研究恰好解释了这类情绪背后的大脑细胞机制。
它提醒我们，大脑里两类胶质细胞的平衡，是情绪稳定的隐形基石；未来针对胶质细胞的调控药物，或许能精准缓解单纯陷入无助消沉的情绪困扰。同时对于正在使用靶向清除脑内免疫细胞药物的患者，这项成果也为临床医生提供了情绪监测的重要参考，让精神情绪相关的副作用更早被识别、干预。
https://doi.org/10.1038/s41398-026-04325-7
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