Idorsia 经高通量筛选、多轮构效关系优化、立体化学研究，开发出first-in-class 不可逆型口服小分子 CXCR7 拮抗剂 ACT-1004-1239，其可调节 CXCL12 的可用性和 CXCL12-CXCR4 轴，具备用于神经、自身免疫、炎症、肿瘤相关 CXCR7 相关疾病临床前研究的完整潜力。
ACT-1004-1239
ACT-1004-1239 作为一种有效的、选择性的、口服的 CXCR7 拮抗剂，可调节 CXCL12 的可用性和 CXCL12-CXCR4 轴，可用于治疗进行性多发性硬化。
高通量筛选
苗头骨架
Idorsia 对其 30 万化合物库高通量筛选，筛选出5 个母核为哌啶酰胺结构的基础苗头分子，但仅对小分子激动剂 1 有抑制作用，对天然 CXCL12 完全无拮抗活性，无法直接用于体内。对其进行修饰，改造为可阻断生理 CXCL11/CXCL12 的强效拮抗剂。
结构优化
先导母核为三取代 4-氨基哌啶，存在 3 个可修饰位点：哌啶 N1 侧链、4 位异恶唑芳酰胺、哌啶 3 位羧酰胺。
酰胺连接臂基础改造
噻吩片段非必需药效团，截短后活性不变；
碱性叔胺是活性必需基团，降低胺碱性直接失活；
哌啶 4-氨基骨架优于所有连接臂；
缺点：心脏毒性风险高。
4 位芳杂环优化
2,4-二氟苯基是核心药效单元，单溴、单氯、无氟、吡啶替换后活性降低；
异恶唑杂环替换苯环实现活性提升；
缺点：活性低、hERG 心脏毒性高。
哌啶 N1 烷基侧链筛选
伯胺、酰胺、吸电子醚/氟取代会大幅降低哌啶氮碱性，活性显著下降；
苄基取代可增加活性，但脂溶性飙升，易产生代谢杂质；
结论：N1 侧链需保留适度碱性烷基，平衡活性与代谢。
哌啶 3 位新增修饰位点
反式消旋体 11i（3 位二甲酰胺）：CXCL12 实验 IC 50 =66 nM，首个具备不可逾越拮抗特性的分子；
立体构型决定药效：(R,R) 构型活性更高；
理化提升：水溶性、人肝微粒体代谢稳定性优于 8g，心脏风险下降。
终选分子 N1 侧链筛选
基于 11i 母核拓展芳基、杂环酰胺，苯乙基、吡啶环丙酰胺活性最优，但需要微调 N1 侧链平衡性质；
N1环丙甲基取代化合物ACT-1004-1239（28f）实现活性、毒性、理化性质最优平衡；
优点：兼顾受体结合与 hERG 安全、水溶性优异、细胞色素 CYP 安全，反式 (3S,4S) 构型活性显著提升。
合成路线
以哌啶二酯与手性苯乙胺为起始原料，经缩合、还原、脱苄、酰胺偶联、手性拆分、酯水解、酰胺缩合与脱 Boc，最终N-烷基化得到目标产物ACT-1004-1239（28f）。
原文具体合成步骤（向上滚动查看）
上下滚动图片
临床进展
在临床前 MS 模型中，ACT-1004-1239 延迟了小鼠EAE模型的疾病发作，剂量依赖性地降低了疾病严重程度，并促进了脱髓鞘病变的髓鞘再生。在Ph.1研究表明通过血浆 CXCL12 的靶向参与增加后，Idorsia 将ACT-1004-1239推进到进展性 MS 的 Ph.2 概念验证试验中。
热门跟贴