编者按：慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈是肝病领域的重大挑战，现有抗病毒药物虽能有效抑制病毒复制，但难以清除共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合的乙型肝炎病毒（HBV）DNA，停药后复发率极高。与此同时，HBV相关肝细胞癌（HCC）患者缺乏有效的细胞免疫治疗手段。T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法通过改造T细胞使其特异性识别并清除表达乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的肝细胞和肝癌细胞，有望同时实现乙肝治愈和肝癌治疗的双重目标。在华夏肝病创新论坛上，南方医科大学南方医院侯金林教授在主题报告中，系统阐述了TCR-T靶向HBsAg的研发历程、技术突破与临床应用前景，为乙肝治愈和肝癌治疗提供了全新的双策略方向。
背景：乙肝功能性治愈的瓶颈与新希望
HBsAg的发现开启了乙肝诊断的篇章，而HBsAg清除则是乙肝功能性治愈的核心标志。当前乙肝治愈领域面临四大挑战：
治疗人群局限：现有优选人群需符合HBsAg水平100-3000 IU/mL的严格标准，超过此范围的患者治疗难度显著增加；
功能性治愈率不足：小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、治疗性疫苗等单药或联合治疗的治愈率仅为19%-56%；
停药后复发率极高：上述方案停药随访48周后复发率居高不下；
无法清除cccDNA和整合的HBV DNA，这是乙肝难以根治的根本原因。
新型功能性治愈的治疗策略正从两个方向突破：一是抗病毒药物，包括防止HBV进入、直接靶向cccDNA、调控病毒基因表达（转录、转录后、衣壳组装、HBsAg释放）等；二是免疫调节，包括激活先天免疫和适应性免疫[1]。TCR-T疗法属于适应性免疫调节的前沿方向。
传统CAR-T与TCR-T细胞治疗技术
细胞疗法自1988年肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）首次用于黑色素瘤治疗以来，数十年来在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、TCR-T等技术方向持续突破[2-3]。
图1. T细胞免疫疗法研究进程
（引自讲者会议幻灯）
CAR-T与TCR-T的关键区别在于抗原识别机制：CAR-T识别细胞表面抗原（如CD19），不受主要组织相容性复合体（MHC）限制，但在实体瘤中效果有限；TCR-T识别MHC呈递的细胞内抗原（包括病毒来源抗原），在实体瘤治疗中具有天然优势。
图2. CAR-T与TCR-T的抗原识别对比
（引自讲者会议幻灯）
TCR-T在实体瘤中的优势：截至2025年10月，已公布的TCR-T临床试验共29项，涵盖黑色素瘤、食管癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、滑膜肉瘤、结直肠癌、骨髓瘤、HBV相关HCC等多种实体瘤，其中93%（27/29）采用病毒载体，7%（2/29）采用电转染。Tecelra是目前唯一上市的用于治疗实体瘤（滑膜肉瘤）的工程化T细胞疗法，验证了该技术的临床可行性。
SCG101是一种特异性靶向乙型肝炎病毒（HBV）的自体T细胞疗法，使用稳定表达的天然高亲和力T细胞受体。临床数据显示：在17例晚期HBV相关HCC患者中，单次输注后94%在28天内HBsAg下降1.0-4.6 log10，并在长达1年内持续保持≤100 IU/mL；23.5%实现HBsAg清除。抗肿瘤活性方面，47%患者出现可测量的肿瘤缩小，中位总生存期（OS）尚未达到，显示出持久生存获益潜力。安全性方面，仅94%出现短暂丙氨酸转氨酶（ALT）升高且在14天内恢复，细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少及血小板减少等不良事件均可逆且可控。南方医科大学南方医院4例HBV相关HCC患者数据进一步验证了HBsAg TCR-T可有效降低HBsAg，具备治愈慢性HBV感染的潜力。
图3. 南方医院SCG101（TCR-T）治疗HBV相关HCC临床试验4例数据
（引自讲者会议幻灯）
传统病毒载体TCR-T的局限性：尽管疗效显著，但现有的基于慢病毒载体TCR-T仍面临诸多挑战：副作用偏大（肝酶升高、清淋引起的多种副作用）、欧美主要人类白细胞抗原（HLA）类型不适用于大多数中国人群、慢病毒载体的致瘤风险、生产成本高昂。
一项研究者发起的临床试验纳入6例HLA-A*02:01阳性、HBsAg阳性且HBeAg阴性的晚期HBV相关肝细胞癌（HCC）患者[4]，这些患者既往接受过1至3线全身治疗失败，在淋巴细胞清除后接受5×107或1×108/kg TCR-T阳性细胞SCG101的输注。细胞输注后1周内，所有患者均出现显著但短暂的一过性ALT升高，同时外周血中检测到T细胞扩增（平均扩增76±57倍）。未观察到神经毒性，但出现可达3级的细胞因子释放综合征（CRS），这些不良事件均非剂量限制性，可通过糖皮质激素、抗白细胞介素-6（IL-6）和/或血管升压药得到有效控制。治疗后2周内，血清HBsAg水平下降1.96（0.16–3.84）log10，提示SCG101具有明确的靶向HBsAg阳性细胞的活性。6例患者中有3例实现肿瘤缩小，靶病灶最佳变化百分比分别为−19.5%、−74.6%和−100%；其中1例靶病灶完全缓解且无进展生存达27个月，另1例获得持久缓解（＞6个月）。中位随访10.9个月期间，3例患者死亡，1例失访。作为HBV-HCC的单药治疗，SCG101展现出显著的抗病毒和抗肿瘤活性，且安全性可通过支持治疗管理；其T细胞扩增、血清HBsAg下降与肿瘤应答共同验证了SCG101有效性。
图4. HBV相关HCC患者的纳入情况
SCG101输注前3年（ST1301）、1年（ST1401）和5年（ST1204）采集的肿瘤活检组织学与免疫组化分析。左侧：苏木精-伊红（H&E）染色形态学分析。右侧：HBsAg染色；放大位置以小方框标示。比例尺：分别对应1mm和50µm（内嵌图）。ST1105、ST1206和ST1207患者的肿瘤活检标本未能获取。ST1206患者的肝活检显示约10%的HBsAg阳性肝细胞。
新一代in vivo CAR-T和TCR-T
基于信使核糖核酸（mRNA）药物的发展为细胞治疗带来了革命性变革。正在进行的mRNA药物临床研究已覆盖寨卡病毒、人类偏肺病毒、基孔肯雅病毒等病毒感染性疾病，以及卵巢癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤疾病。
in vivo CAR-T的技术突破：体内改造T细胞的“横空出世”有望颠覆传统细胞治疗模式——简化制造流程、降低成本、缩短治疗等待时间、避免淋巴细胞清除的副作用。跨国药企竞相收购，国内药企蓄势突围。目前体内CAR-T已清晰分化为两大细分赛道：以慢病毒为代表的病毒载体系统（LVV）和以mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）为代表的非病毒载体系统，两者均需通过工程化改造确保安全性与疗效。
代表性管线包括：Orbital/BMS的OTX-201（LNP，靶向CD19，自身免疫性疾病）；Interius/吉利德旗下Kite的INT2104（LVV，靶向CD20，B细胞恶性肿瘤）；Capstan/艾伯维的CPTX2309（mRNA-LNP，靶向CD19，B细胞相关自身免疫性疾病）；EsoBiotec/阿斯利康的ESO-T01（LNP，靶向BCMA，多发性骨髓瘤/自免）；Umoja Biopharma的UB-VV111（LVV，靶向CD19，血液恶性肿瘤）；传奇生物的LIVIO-TaVec100（LVV，CD19/CD20双特异性）；济因生物的JY231（LVV，CD19，B细胞非霍奇金淋巴瘤）；嘉晨西海的JCXH-213（mRNA-LNP，靶向CD20，B细胞淋巴瘤）。
表1.体内CAR-T的研究进展
（引自讲者会议幻灯）
南方医院in vivo TCR-T研究进展
工作基础：团队前期在慢性HBV感染免疫耗竭机制及重塑策略方面开展了系统研究，揭示了慢性HBV感染抑制生发中心免疫反应影响乙肝预后的机制，发现慢性HBV感染者肝内形成异位生发中心能力下调，并探索了靶向调控生发中心免疫反应促进乙肝治愈的新策略。在细胞免疫治疗肝癌方面，团队验证了肝癌患者多种肿瘤抗原特异性免疫反应[5]，基于工程化白细胞介素-21受体（IL-21R）等免疫增效元件构建了新一代TCR-T治疗原发性肝癌[6]，并发现阿托伐醌可增强TCR-T细胞治疗的抗肿瘤疗效[7]。
图5. 南方医院工作基础：新一代细胞免疫疗法在肝细胞癌治疗中的探索与优化
（引自讲者会议幻灯）
HBV特异性TCR库的构建：团队已成功构建覆盖HLA-A02、HLA-A24、HLA-A11等中国人群常见HLA配型的HBV特异性TCR库，通过与人肝癌细胞系HepG2.2.15和Huh7-HBs共培养验证了TCR-T细胞的特异性识别和杀伤功能，为慢性乙型肝炎（CHB）和HCC的细胞免疫治疗提供了候选TCR库，覆盖中国大部分人群HLA配型。
下一代通用TCR-T增强元件：团队成功构建了基于工程化IL-21受体的新型通用TCR-T增效元件，可显著提升TCR-T细胞的存活、浸润、抵抗凋亡及抗肝癌能力，为解决TCR-T在实体瘤中持久性不足的难题提供了关键技术支撑。
新型体内TCR递送载体：团队已验证T细胞靶向LNP可成功向T细胞递送mRNA（tLNP-mRNA），并在T细胞人源化小鼠体内产生HBsAg特异性TCR-T细胞，完成体内递送TCR技术验证，为新一代in vivo TCR-T奠定了基础。
未来展望
新型RNA递送TCR技术具有安全、高效、低成本的特点，HBV特异性TCR-T有望治愈乙肝，清除cccDNA和整合的HBV DNA。未来突破方向包括实现治疗人群全覆盖和cccDNA与整合HBV DNA的彻底清除。临床价值在于降低治疗成本、简化治疗流程、提高药物安全性。终极目标是双管齐下，推动慢乙肝治愈与乙肝相关肝癌的治疗。
参考文献
1.Fanning G C, Zoulim F, Hou J, et al. Nat Rev Drug Discov. 2019
2.Wang J, et al. Cancer Lett 2025
3.Li Y, et al. J Transl Med 2024
4.Xiang et al. Gut. 2025
5.J Transl Med. 2017.
6.Signal Transduct Target. 2024
7.Cancer Immunol Immunother. 2025
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