特发性肺纤维化是一种进展迅速且致死率极高的慢性间质性肺病，患者确诊后中位生存期仅2至3年。目前临床上获批的两种抗纤维化药物仅能延缓疾病进展，无法逆转已形成的纤维化病灶，这使得探索全新治疗靶点成为该领域的研究焦点。 2026年8月3日，上海交通大学王炳顺教授、复旦大学宫丽崑、朱棣、王明伟教授 团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“BCL9 inhibition promotes fibroblast lipogenesis by regulating macrophage-fibroblast interactions to attenuate pulmonary fibrosis”的研究论文。该工作揭示了Wnt信号通路转录共激活因子BCL9在特发性肺纤维化（IPF）发病中的关键驱动作用，并且基于靶向BCL9/β-catenin蛋白-蛋白相互作用的新型多肽抑制剂hsBCL9₂₉₆，实现了对肺纤维化进程的有效逆转。
M2型巨噬细胞通过分泌转化生长因子TGF-β1驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，这一过程被认为是IPF纤维化形成和持续进展的核心环节之一。研究团队发现，BCL9在IPF患者肺组织巨噬细胞中呈现显著高表达，并且其表达水平与疾病严重程度呈正相关。通过构建巨噬细胞特异性Bcl9基因敲除小鼠，研究团队证实了巨噬细胞中BCL9的缺失能够显著抑制M2型极化，减少TGF-β1的分泌，进而减轻博来霉素诱导的肺损伤和胶原沉积。
在机制层面，研究团队利用单细胞RNA测序和拟时序分析等技术手段，完整揭示了BCL9调控巨噬细胞促纤维化表型的分子链条。BCL9通过β-catenin依赖的方式上调巨噬细胞表面受体MerTK的表达，MerTK的激活进一步磷酸化ERK信号分子，磷酸化的ERK则促进了分泌磷蛋白SPP1的成熟与释放。当研究团队使用小干扰RNA分别沉默Spp1或MerTK后，hsBCL9₂₉₆对M2极化的抑制效应被显著削弱，这证明了BCL9正是通过MerTK-ERK-SPP1这一信号轴来驱动巨噬细胞的促纤维化程序。该调控轴在IPF患者外周血单核细胞来源的巨噬细胞中同样得到了验证，表明这一机制在不同物种间具有保守性。
研究团队进一步发现BCL9对巨噬细胞的调控产生了一个出乎意料的“下游连锁反应”。BCL9被抑制之后，M2巨噬细胞分泌的TGF-β1显著减少，这使得成纤维细胞所接收的促肌源性信号大幅减弱。通过分析人IPF组织的空间转录组数据和多重免疫荧光染色结果，研究团队观察到在纤维化区域中M2巨噬细胞与脂成纤维细胞和肌成纤维细胞存在着紧密的空间毗邻关系。当利用Transwell体系将药物处理后的巨噬细胞与成纤维细胞共培养时，研究团队发现成纤维细胞中脂生成相关基因Pparg的表达水平显著上调，脂滴的积累也明显增加。若在共培养体系中加入TGF-β1中和抗体，则这一促脂生成效应被完全阻断，这验证了该表型转换依赖于巨噬细胞来源的TGF-β1信号。拟时序轨迹分析也证实了hsBCL9₂₉₆处理能够将成纤维细胞从病理性的肌源性分化轨迹重新导向至修复性的脂源性轨迹。
该研究还探索了成纤维细胞表型转换之后对肺泡上皮再生微环境的影响。脂成纤维细胞在正常肺组织中毗邻肺泡2型（AT2）细胞，通过提供信号分子支持AT2细胞的自我更新和肺泡结构的维持。研究团队发现，无论是在巨噬细胞特异性Bcl9敲除小鼠还是hsBCL9₂₉₆治疗小鼠的肺组织中，脂成纤维细胞和AT2细胞的比例均显著上升。单细胞测序数据和免疫荧光染色结果进一步证实了AT2细胞数量的增加，这表明BCL9抑制所触发的成纤维细胞脂生成重塑了肺泡再生的微环境，有助于纤维化肺组织中功能性肺泡结构的恢复。在IPF患者来源的原代巨噬细胞和人类成纤维细胞系构建的体外模型中，hsBCL9₂₉₆同样有效抑制了M2极化和MerTK-ERK-SPP1轴的活性，并显著降低了成纤维细胞中ACTA2、COL1A1等纤维化标志物的表达，同时上调了PPARG、SREBF2和PLIN2等脂生成相关基因。该多肽抑制剂展现出了良好的靶点选择性和体外药效，未对NF-κB、GPCR、EGFR和Notch等主要信号通路产生转录调控影响。
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