Oncogene | NF-κB/ALDH1A1信号通路的激活促进非基因突变的非小细胞肺癌对EGFR-TKIs的耐药性|egfr|信号通路|免疫性疾病|细胞|肺癌|肿瘤

EGFR 酪氨酸激酶抑制剂显著改善了 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的治疗结局，但获得性耐药仍是限制长期疗效的关键问题。除继发性基因突变及旁路信号激活外，部分患者耐药后缺乏明确的遗传学改变，其非突变性耐药机制仍有待深入阐明。

近日，福建医科大学临床肿瘤医学院、福建省肿瘤医院叶韵斌教授、张灵玉等，联合福建医科大学口腔医学院郑大利教授团队，在Oncogene发表题为Activation of the NF-κB/ALDH1A1 signaling promotes non-mutationalresistance to EGFR-TKIs in non-small cell lung cancer的研究论文。该研究整合EGFR-TKI耐药细胞、患者来源肺癌类器官、临床样本及动物模型数据，发现耐药细胞中NF-κB信号持续激活，并伴随ALDH1A1表达、酶活性及肿瘤干性增强。机制研究表明，EGFR-TKI暴露可早期激活NF-κB，活化的RELA直接促进ALDH1A1转录；ALDH1A1则依赖其酶活性增强IKKβ磷酸化，进一步维持NF-κB信号活化，由此形成自我强化的NF-κB/ALDH1A1正反馈环。

进一步研究显示， RELA 与 ALDH1A1 共激活主要富集于缺乏已知耐药驱动突变的患者群体。沉默 RELA 或 ALDH1A1 可恢复耐药细胞对 EGFR-TKIs 的敏感性； EGFR-TKI 联合双硫仑或 EGCG ，可在细胞、类器官及体内模型中增强抗肿瘤作用，提示该信号轴具有潜在的治疗干预价值。

该研究构建了一个由早期应激响应、 RELA 介导的转录激活、 ALDH1A1 酶活依赖性反馈以及肿瘤干性维持共同组成的非突变性耐药机制框架。研究表明， EGFR-TKI 耐药并非完全依赖新发基因突变，也可由持续的信号适应与表型可塑性所驱动。靶向这一具有可干预性的正反馈网络，可能为克服 EGFR 突变肺癌的治疗逃逸提供新的理论依据和潜在策略。