一款已经在美国上市近五年的罕见病药物，正因九名患者的临床终点被重新判定，走到可能被撤销批准的边缘。
2026年7月23日，安进向FDA提交了一份104页的申辩材料，请求FDA撤回撤市提议、作出有利于公司的简易裁决，或者就相关事实争议举行正式听证，以保住Tavneos在美国的上市资格。FDA则在公开监管文件中认为，支撑这款药物获批的唯一关键研究曾在数据库锁定和试验揭盲后重新选择患者、修改终点判定，使原本没有达到统计学显著性的第52周持续缓解优效性分析达到统计学显著，而且首次锁库、原始分析及后续修改过程没有向FDA如实披露。FDA据此认为，Tavneos缺乏足以支持批准的实质性有效性证据，原始上市申请还包含“重大事实的不实陈述”。
安进对此提出全面反驳。公司承认数据库首次锁定后确实对九名患者进行了重新判定，也承认部分企业人员当时已经知道治疗分组，但认为这些操作属于纠正终点数据中的错误和不一致，并非为了制造阳性结果而操控数据。安进还提交了新的独立重判结果、真实世界研究、上市后安全数据和患者证言，强调Tavneos已经成为严重活动性抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎患者为数不多的治疗选择之一。
对于同一项关键临床研究，监管机构、企业、医生和患者形成了截然不同的解读。FDA认为关键试验的数据处理方式影响了研究结论的可信度；安进认为相关操作属于合理的数据质量控制；部分临床医生更加关注患者在现实治疗中的改善；不少患者则更加看重减少长期大剂量糖皮质激素暴露带来的获益。同一项临床研究因此呈现出几乎完全不同的版本，也将一款罕见病药物推入一场尚无定论的监管罗生门。
一项从获批之初就存在争议的关键试验
Tavneos的通用名为阿伐可泮（avacopan），是一种口服补体C5a受体拮抗剂。FDA于2021年10月批准其作为辅助治疗，与包括糖皮质激素在内的标准治疗联合使用，用于成人严重活动性抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎。这类疾病主要包括肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎，患者免疫系统攻击小型和中型血管，可造成肾脏、肺及其他器官损伤，严重病例若得不到及时治疗，可能在较短时间内危及生命。
这是一组少见而凶险的自身免疫性疾病。患者通常需要使用利妥昔单抗、环磷酰胺和糖皮质激素等药物控制炎症。现有治疗可以使许多患者进入缓解期，但复发并不少见，长期糖皮质激素暴露还会带来严重感染、骨质疏松、糖尿病、心血管疾病、体重增加和情绪变化等问题。Tavneos的临床价值正在于帮助患者减少糖皮质激素使用，同时维持疾病控制。
支持其获批的核心证据来自一项名为ADVOCATE的III期研究。研究共纳入331名患者，按照接近1∶1的比例接受Tavneos或按计划逐渐减量的泼尼松，两组同时使用利妥昔单抗、环磷酰胺或其他背景免疫抑制治疗。研究设置了两个主要终点：第26周疾病缓解，以及从第26周持续至第52周的持续缓解。
患者能否被认定为缓解，需要结合伯明翰血管炎活动评分、糖皮质激素使用情况以及是否发生复发等信息进行判断。第52周“持续缓解”要求患者在第26周已经达到缓解，此后没有复发，第52周疾病活动评分为零，并且近期没有因治疗血管炎而使用糖皮质激素。由于其中包含对患者临床状态和用药原因的判断，研究设置了独立终点评定机制。
ADVOCATE是Tavneos建立有效性证据的唯一关键研究。FDA当年的审评已经存在明显分歧。审评人员对疗效证据、试验设计、对照组糖皮质激素方案以及单项关键研究能否充分支持批准提出了严重质疑。FDA外部咨询委员会在“现有数据是否足以证明疗效”这一问题上的表决为9票对9票；在综合判断药物获益风险是否支持批准时，18名委员以10票对8票表示支持。第52周持续缓解达到统计学优效，是FDA最终作出批准决定的重要依据之一。
四年后引发撤市争议的关键在于，FDA认为，这一决定性优效结果并非来自数据库第一次锁定后的原始分析。
九名患者如何改变了研究结果
FDA公开披露的时间线显示，ADVOCATE研究数据库于2019年11月5日首次锁定，获授权的相关人员随后获知治疗分组并进行统计分析。根据FDA披露的材料，原始分析显示，Tavneos组在第26周缓解和第52周持续缓解方面达到了预先设定的非劣效标准，但第52周持续缓解没有达到相对于泼尼松组的统计学优效。按照研究预先设定的统计分析方案，这一结果不足以证明Tavneos在第52周持续缓解方面优于泼尼松方案。
FDA称，在看到这一结果后，已经掌握治疗分组信息的ChemoCentryx（最初申办方）人员从研究中选择九名患者，要求对其缓解状态重新判定。其中六名来自Tavneos组，三名来自泼尼松组。FDA认为，根据相关内部文件，企业人员在重新判定前已经评估过不同判定结果对统计分析的影响，并且知道只要五名Tavneos组患者的结局即有可能发生改变，足以使第52周持续缓解优效性分析达到统计学显著。
重新判定完成后，五名Tavneos组患者的第52周结局由“未达到持续缓解”改为“达到持续缓解”，另一名Tavneos组患者仍被判定为未达到持续缓解。三名泼尼松组患者的第26周判定发生变化，但均未被改判为第52周持续缓解。数据库随后于2019年11月20日第二次锁定，第二次分析由此达到统计学显著。
在FDA看来，问题并不只在于九名患者的最终判定是否符合临床事实，更在于整个操作发生在数据库首次锁定、试验揭盲和原始统计结果已经完成分析之后。FDA认为，申办方人员此时已经知道哪些患者接受Tavneos治疗，也知道哪些患者的结局变化可能影响研究结论。在这种情况下再有选择地挑出患者进行重新评定，正是临床试验盲法、数据库锁定和预设统计分析方案希望避免的偏倚来源。
FDA还指出，研究的终点评定章程对揭盲后的资料传递和数据库修改作出了明确限制。FDA认为，九名患者的重新判定已经超出数据库锁定后用于检查数据完整性和准确性的常规质量控制范围。监管机构进一步指出，即使最终负责判定的委员会成员始终不知道患者接受了哪一种治疗，申办方在已经知道治疗分组和统计结果的情况下决定哪些患者进入重新判定，本身就可能在病例选择阶段引入偏倚。
更严重的问题发生在上市申请阶段。FDA表示，在审评过程中曾多次询问数据库锁定、揭盲以及终点分析过程。ChemoCentryx向FDA提供的资料提到了2019年11月20日第二次数据库锁定，却没有披露11月5日首次锁库、首次分析中第52周持续缓解优效性结果未达到统计学显著、揭盲后选择九名患者重新判定，以及这些改动使优效性分析达到统计学显著。FDA认为，最终提交并用于支持批准的是修改后的分析结果，而首次分析及相关过程并未向监管机构完整披露。
FDA在公开监管文件中将这一过程称为“数据操控（data manipulation）”。FDA认为，在保持盲态的情况下按照预先规定的程序纠正录入错误或临床信息不一致，属于正常的数据清理；但在已经知道治疗分组和统计结果后，再选择可能影响研究结论的患者进行重新判定，则会明显增加获得假阳性结果的风险。FDA进一步认为，在已经知道研究结果的情况下继续重复判定患者或分析同一批数据，相关结果已经不能被视为按照预设方案独立产生的关键研究证据。
这一过程直到Tavneos获批三年多后才进入FDA视野。相关线索来自ChemoCentryx股东证券诉讼中提交的一份专家报告。2025年7月，FDA向安进发出信息要求；安进同年8月回复FDA时确认了首次锁库、揭盲后选择九名患者以及重新判定等基本经过，但坚持认为相关操作具有合理依据。股东证券诉讼后来被法院驳回，不过法院并没有就临床数据是否存在操控作出实体裁判。FDA也在公开文件中明确表示，该诉讼结果不会影响监管机构对有效性证据以及上市申请真实性所作出的独立判断。
安进给出了另一种解释
安进没有否认九名患者被重新判定，也没有否认部分企业人员当时已经获知治疗分组。双方真正的分歧，在于这些操作究竟属于看到原始分析结果后的选择性处理，还是对终点判定错误和数据不一致进行必要纠正。
按照安进在听证申请中的说法，试验结果分析计划允许经过授权的人员在首次锁库后有限揭盲，以开展预先规定的质量控制和验证工作。公司称，相关人员发现部分患者的糖皮质激素使用原因、疾病复发情况或缓解状态与试验方案中的终点规则存在不一致，因此将经过遮蔽处理的患者资料交由仍然不知道治疗分组的终点评定人员重新判断。
安进强调，患者实际接受的药物、就诊记录、疾病活动情况和复发信息均未被修改，发生变化的是如何将既有临床事实对应到研究终点定义。按照公司的解释，部分患者虽然使用过糖皮质激素，但使用原因可能与血管炎治疗无关；如果最初评定将这些用药一概视为治疗血管炎，就可能把本应达到持续缓解的患者判定为未达到缓解。
安进还表示，九名患者的重新判定均留下了相应记录，其中八人的修改记录保存在原始评定表中，另一名患者此前没有完成评定表，因此后来补充了新表。公司据此主张，相关调整经过记录，并非未经留痕的数据修改；负责终点评定的委员会成员始终处于盲态，接触治疗分组信息的仅是获授权执行质量核查的部分人员。
双方对“盲态是否仍然有效”的理解存在根本差异。FDA认为，只要申办方人员在知道治疗分组和统计结果后决定选择哪些患者重新判定，病例选择过程本身就可能引入偏倚，即使最终评定人员不知道患者属于哪一组，也无法消除这一风险。安进则认为，终点评定者始终保持盲态，基础临床事实没有发生改变，质量控制程序也事先有所规定，因此重新判定具有合理依据。
2026年，安进委托杜克临床研究所对ADVOCATE研究终点进行独立重新判定。按照安进提交的数据，新的分析仍然支持Tavneos在第26周达到非劣效，并在第52周维持疾病缓解。重新判定后，Tavneos组第52周持续缓解率为61.4%，泼尼松组为52.4%，两组相差9.8个百分点，但单侧P值为0.0282，高于研究预先设定的0.025显著性阈值，因此没有再次证明Tavneos在第52周持续缓解方面具有统计学优效。
安进认为，这次由外部机构完成的独立重判仍然支持Tavneos具有临床疗效，而且结果与原研究总体方向一致。FDA的立场则是，后续重新判定无法恢复原始关键试验的可信度，因为第一次锁库后的预设优效性分析已经完成，此后在已知研究结果和争议病例的情况下继续分析同一批数据，无法替代一项真正独立、预先设定并严格执行的验证性研究。
由此形成了这起事件最核心的争议：九名患者的重新判定究竟纠正了原始评定中的错误，还是在得知原始优效性分析未达到统计学显著后，通过选择性重判改变了研究结论？目前公开材料已经基本厘清两次锁库、试验揭盲、患者选择和结局变化的过程，双方争执的重点已经转向这些行为应当如何解释，以及它们是否足以在法律和监管层面推翻一项已经实施近五年的批准。
罕见病属性让撤市问题更加尖锐
如果Tavneos面对的是患者众多、替代药物丰富的常见病，关键试验可信度受到严重质疑，可能足以迅速改变其市场地位。抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎的罕见病属性，使监管决定直接触及另一层现实：一款批准基础受到质疑的药物，可能同时也是部分重症患者已经使用并寄予希望的治疗选择。
安进在听证申请中称，美国已有超过8000名患者接受Tavneos治疗。对于人数有限的罕见病群体，这已经形成相当规模的现实用药人群。公司强调，罕见病研究受到患者数量有限、疾病异质性较高和大型临床试验难以开展等限制，监管判断应当综合考虑注册研究、真实世界证据、医生经验、疾病未满足需求和患者实际获益。
为支持继续上市，安进援引了一项汇总71项真实世界研究的系统综述和荟萃分析，并提交了多个国家和医疗机构的观察性研究。部分研究报告了较高的缓解率、较低的复发率以及糖皮质激素使用减少。例如，一项英国70人回顾性队列中，66人在12个月时达到研究定义的持续缓解；另一项美国64人队列中，60人达到研究定义的缓解。
这些研究能够反映Tavneos进入临床实践后的使用情况，却无法单独解决药物有效性争议。真实世界研究通常缺乏随机分组和严格对照，患者还会同时接受利妥昔单抗、环磷酰胺、糖皮质激素或其他免疫抑制治疗。不同研究的患者选择、疾病严重程度和缓解定义也可能存在差异，部分数据来源之间还可能存在患者重叠。因此，这些结果可以作为临床实践的补充信息，但难以取代一项可信、充分并得到严格执行的随机对照关键试验。
患者的判断更加直接。62岁的Laure Larkin曾在2022年至2023年使用Tavneos。她认为，这款药物帮助自己逐渐停用了导致面部肿胀、情绪波动和体重增加的糖皮质激素。对于FDA提出的数据问题，她表示，如果数据确实遭到操控，这种行为“非常不道德”；但如果疾病再次发作，她仍愿意重新使用Tavneos。
这并不意味着患者对数据真实性漠不关心。罕见病患者同时承担着两种风险：一方面，他们可能因为不可靠的临床数据接受缺乏真实疗效且具有毒性的药物；另一方面，他们也可能因为药物撤市失去一种自己认为有效、并能够减少糖皮质激素负担的治疗方案。FDA收到的公众意见同样存在分歧，有患者和医务人员要求保留药物，也有人认为，对关键试验数据的操控或隐瞒会把患者置于风险之中，监管机构必须维护临床研究和药品审批的基本可信度。
医生也无法从现实疗效中得到确定答案
处方医生处在监管证据与患者体验之间。一些医生已经观察到患者在使用Tavneos后病情稳定、糖皮质激素剂量下降，因此逐渐接受这款药物。FDA提出的数据完整性问题，又迫使他们重新审视一个很难回答的问题：患者的改善究竟来自Tavneos，还是来自同时使用的利妥昔单抗、环磷酰胺、糖皮质激素以及其他背景治疗？
霍夫斯特拉大学医学院副教授Purva Sharma正在照护十余名使用Tavneos的患者。她表示，患者总体上对治疗体验满意，但FDA提出的数据问题令她对继续处方产生动摇。她开始重新思考，自己此前观察到的改善究竟在多大程度上来自Tavneos，又有多少可能来自联合使用的其他治疗，目前缺乏足够可靠的证据加以区分。
这种困惑正体现了临床经验本身的局限。个体患者在使用一种药物后病情改善，并不能单独证明药物与疗效之间存在因果关系。随机分组、盲法、对照治疗以及预先设定的统计分析，其价值就在于尽可能排除自然病程、患者选择、联合治疗和观察者预期等因素的影响。FDA认为，Tavneos事件中受到影响的，正是医生判断药物疗效所依赖的关键注册证据。一旦关键试验的可信度受到质疑，临床实践本身很难重新回答药物是否真正有效这一问题。
与此同时，FDA目前并未要求医生立即停止使用Tavneos。相关行政程序尚未结束，药物在最终决定作出前仍可继续在美国销售。FDA建议医生向患者充分说明目前已经识别出的有效性证据争议及肝损伤风险，并结合患者病情共同讨论是否开始或继续使用Tavneos以及其他治疗方案。这意味着，在最终监管决定出台之前，处方选择仍然主要由医生和患者共同作出，而每一张处方也都伴随着尚未解决的数据争议。
安全风险让争议进一步升级
关键试验的数据完整性和有效性证据，是FDA提出撤销批准建议的主要依据；上市后出现的严重肝损伤风险，则进一步影响了监管机构对药物获益风险关系的整体判断。
FDA在上市后安全性审查中识别出76例与Tavneos存在合理因果关联证据的药物性肝损伤病例，其中74例报告了严重结局，包括54例住院和8例死亡。FDA还识别出7例经肝活检证实的消失性胆管综合征病例，其中3例死亡。消失性胆管综合征会导致肝内胆管逐渐减少甚至消失，严重时可能造成持续性胆汁淤积、不可逆肝损伤以及肝功能衰竭。
安进承认，Tavneos上市后确实出现过严重肝脏不良事件，但认为整体发生率较低，相关风险可以通过治疗早期密切监测肝功能，并在出现异常时及时暂停或停止治疗进行管理。公司同时表示，截至提交听证申请时，美国上市后病例中尚未确认出现消失性胆管综合征病例，相关病例主要来自日本老年患者；公司已经采取加强说明书警示、强化实验室监测以及风险沟通等措施。
双方对安全性的判断最终仍然建立在疗效评价基础之上。任何药物都可能伴随风险，只要获益足够明确，严重不良反应仍可能在严格筛选患者和加强监测的前提下被接受。FDA认为，由于ADVOCATE研究首次锁库后的第52周持续缓解优效性分析未达到统计学显著，而后续重新判定又影响了关键研究的可信度，因此目前缺乏已经得到可靠证明的临床获益来平衡相关肝毒性风险。
安进则认为，首次分析已经证明了第26周和第52周持续缓解达到预先设定的非劣效标准，重新判定属于纠正终点判定错误，后续独立重新分析继续支持Tavneos具有临床疗效，再结合真实世界研究、患者获益以及减少糖皮质激素使用等证据，共同支持继续上市。按照公司的观点，肝脏风险已经得到识别，可以通过患者筛选、实验室监测以及必要时及时停药等措施进行管理。
争议已经从美国扩展至欧洲
Tavneos的数据争议目前已经超出美国监管体系。2026年6月26日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）完成对Tavneos的审查，并建议撤销其欧盟上市许可。委员会认为，ADVOCATE研究在批准前对数据库的处理方式影响了研究结果的可信度，因此该研究已不能作为证明疗效的可靠依据；在缺乏可信疗效证据的情况下，药物的获益已无法证明能够超过其风险。
需要指出的是，人用药品委员会的意见属于监管建议，后续仍需经过欧盟委员会完成相关法律程序，方可形成适用于欧盟成员国的正式决定。
尽管美国FDA和欧洲药品管理局分别依据各自的法规开展独立审查，但两家监管机构均认为，关键试验可信度与上市后肝损伤风险需要结合评价，并据此重新评估Tavneos的获益风险关系。
安进则继续坚持Tavneos具有临床有效性，并认为其安全风险可以得到管理。公司正分别通过美国听证程序和欧洲监管程序维护药物的上市资格。至此，Tavneos的命运已经不仅取决于FDA如何评价九名患者重新判定的影响，也取决于不同监管机构是否接受安进提交的独立重新判定、真实世界研究以及风险管理措施所构成的整体证据。
Ref.
Amgen submits new data to challenge FDA’s proposal to withdraw Tavneos. Reuters. 24. 07. 2026.
Inside FDA’s Effort to Pull an Amgen Drug Over Alleged Data Manipulation. Bloomberg. 25. 06. 2026.
Key Study for Amgen’s Tavneos Under Investigation at Journal. Bloomberg. 06. 06. 2026.
来源 | BiG生物创新社
编辑 | VOX
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