刘宏建教授：聚焦静脉铁剂骨骼安全性，为临床补铁保驾护航|刘宏建|治疗|贫血|静脉铁剂|骨组织

导读：

静脉铁剂是缺铁性贫血（IDA）临床治疗的重要手段之一，为口服铁剂不耐受或需快速补铁的患者提供了有效解决方案。然而，随着临床应用的日益广泛，不同静脉铁剂在安全性上的差异也逐渐凸显，部分铁剂还可能引发骨软化、骨折等严重后果，成为临床用药的潜在隐患。

为探索静脉铁剂的骨骼安全性，近期，一项由奥地利因斯布鲁克医科大学团队牵头完成的回顾性临床队列研究发表于国际顶尖期刊《Blood》。该研究首次系统比较了羧基麦芽糖铁（FCM）与异麦芽糖酐铁（FDI）对骨折风险的影响，并通过动物实验和细胞模型揭示了FCM不依赖低磷血症的骨损伤机制，证实了IDA本身及FCM治疗均会直接损伤骨形成过程，增加骨折风险。这一骨骼安全性风险与FCM独特的化学结构及在骨细胞内的代谢行为相关，而非静脉铁剂的“普遍效应”。值此之际，医脉通特邀郑州大学第一附属医院刘宏建教授对该研究进行深度解读，以期为临床合理选择静脉铁剂提供参考。

临床数据证实

FCM显著增加骨折风险，FDI安全性良好

研究团队首先通过两项独立的临床队列分析，对比了FCM与FDI治疗IDA对骨骼事件发生风险的影响，结果一致显示FCM治疗与更高的骨折风险显著相关。在奥地利因斯布鲁克医科大学医院开展的单中心回顾性队列中，研究者纳入了172例接受FCM治疗的患者和185例接受FDI治疗的患者。经过长达7年的随访，结果显示FCM组骨事件（包括骨折或骨软化）的发生率显著更高（图1）。多变量Cox回归分析进一步证实，FCM治疗使复合骨骼事件的风险增加至3.08倍（HR=3.08，p=0.02）。值得注意的是，骨事件最常发生于骨盆区域，包括股骨颈，这些部位的骨折对患者生活质量影响巨大，同时也带来较高的医疗负担。

图1 因斯布鲁克医科大学医院队列中，FCM组与FDI组治疗后骨事件的发生率

为进一步验证这一发现，研究者利用TriNetX大型数据库进行了更广泛的人群分析，共评估了17137例FCM治疗患者与3070例FDI治疗患者。结果显示，在输注后1-6个月内，FCM治疗与新发骨折风险升高独立相关（HR=2.03，p=0.001）。即便在多因素校正后，FCM组的骨折风险仍显著高于FDI组。

进一步分析显示，FCM治疗的患者即便没有低磷血症也会发生骨折（图2）。众多病例报告和综述表明，FCM治疗后出现的低磷血症可导致低磷性骨软化症和骨折。这一重要发现提示，FCM对骨骼的损害并非仅仅源于其引发的低磷血症，而是存在独立于血磷水平之外的直接作用机制，这一结论为后续的机制探索指明了方向。

图2 TriNetX队列FCM组中低磷血症与非低磷血症患者的骨折风险比较

动物模型揭示

FCM组骨再生能力显著不及FDI组

为了探究临床观察背后的生物学机制，研究团队建立了IDA小鼠模型，并对比了FCM与FDI治疗后骨骼的再生情况。结果显示，IDA本身即可导致小鼠骨小梁体积减少，骨微结构受损。在静脉铁剂治疗4周后，FDI组在改善骨小梁结构方面表现出优于FCM组的效果，显微CT分析也证实FDI组骨小梁密度升高更为明显（图3）。

图3 FCM或FDI治疗4周后，骨小梁和骨密度改善情况

进一步的基因表达分析为这一差异提供了分子层面的证据。经治疗后，FDI组骨形成相关基因的表达上调更为显著，而FCM组的上调作用则明显较弱，部分基因甚至仍处于低表达状态。这一结果清晰地表明，尽管两种铁剂均能纠正贫血，但在促进骨组织修复方面存在显著差异。

机制探索

FCM的化学结构决定其在骨骼中异常蓄积并抑制关键信号通路

在机制层面，研究者深入探索了FCM与FDI对骨骼产生不同影响的分子基础。通过组织学染色与铁定量检测，明确了两种铁剂在骨组织中的差异性分布特征。组织学染色结果显示，对照组小鼠的矿化骨切片中，骨小梁表面可见铁阳性染色；相比之下，IDA小鼠的骨小梁中未检测到可染色铁，证实IDA状态下骨组织呈现出明确的铁缺乏表型。在静脉铁剂给药7天后，对小鼠骨组织的进一步检测发现，与FDI治疗组及对照组小鼠相比，FCM治疗组小鼠的骨小梁表面铁阳性染色百分比显著更高（图4）。上述组织学结果也通过原子吸收光谱法对去骨髓骨组织的铁定量分析得到了验证。通过对小鼠骨组织铁浓度进行定量分析，研究者发现IDA小鼠骨组织铁浓度显著低于对照组，静脉铁剂治疗可提升小鼠骨组织铁含量，其中FCM组小鼠骨骺与干骺端区域的铁浓度在给药后2天及7天均显著高于FDI组，在骨干部位也观察到了相同的趋势。电镜观察进一步显示，FCM大量蓄积在成骨细胞和早期骨细胞的溶酶体中，形成铁负载囊泡。相比之下，FDI组细胞内未见此类明显的铁颗粒蓄积。这种差异性的铁分布为后续的细胞功能改变奠定了基础。

图4 经静脉铁剂治疗的IDA小鼠，其去骨髓骨组织中的铁染色情况

体外细胞实验进一步证实了FCM对成骨功能的损害作用。研究显示，随着培养液中铁浓度的增加，细胞内铁含量呈浓度依赖性升高，其中FCM处理组的细胞铁含量最高。铁染色也证实，FCM组细胞内可见大量颗粒状铁沉积，而FDI和低分子量右旋糖酐铁处理组则几乎未见明显铁沉积。进一步的电镜能谱分析确认了这些电子致密颗粒中含有铁元素。与之相对应的是，Masson-Goldner染色显示，FCM组细胞外胶原蛋白沉积显著减少，而FDI组则未见明显抑制（图5）。同时，FCM组细胞的铁转运蛋白1 mRNA表达水平较对照组和FDI组均显著升高，进一步反映了细胞内铁负荷的增加。

图5 静脉铁剂对小鼠成骨前体细胞系（MC3T3-E1）成骨分化及胶原蛋白合成的影响

研究者进一步探索了FCM影响骨形成的分子通路。鉴于牙本质基质蛋白1（DMP1）在骨形成及成纤维细胞生长因子23（FGF23）调控中的关键作用，研究团队重点考察了FCM对DMP1与其受体相互作用的影响。通过ELISA结合实验发现，DMP1与αVβ3整合素具有较高的亲和力，而FCM可显著抑制DMP1与αVβ3整合素的结合，且该抑制作用呈浓度依赖性（图6）；在相同实验条件下，FDI和低分子量右旋糖酐铁则未表现出明显的抑制作用。值得注意的是，当实验体系pH值降至6.9时，FCM的抑制作用进一步增强，而当pH升至7.9时，其抑制作用则有所减弱，提示FCM的表面电荷特性可能在其与DMP1竞争性结合整合素的过程中发挥重要作用。

图6 DMP1与αVβ3整合素的结合情况

当在DMP1刺激的同时加入FCM后，ERK1/2磷酸化水平受到显著抑制；而FDI和低分子量右旋糖酐铁对DMP1诱导的ERK磷酸化则无明显影响。由于DMP1在pH 7.4时带负电，而FCM是唯一在低pH条件下可呈现正表面电荷的静脉铁剂，这种pH依赖的表面电荷特性可以解释为何只有FCM会干扰DMP1与αVβ3-整合素的结合。FCM增加iFGF23的另一种机制可能是通过抑制DMP1从而解除对iFGF23产生的抑制。与人类研究数据一致，FCM治疗后小鼠的iFGF23水平最高，但其升高的幅度在鼠中不如人类显著。与非贫血对照组相比，这种升高并未伴随血清磷酸盐的降低，提示IDA小鼠可能通过高水平的cFGF23维持了血清磷酸盐水平。FCM对DMP1信号传导的影响不仅可以解释FGF23表达的增加，还可以解释其对骨骼的观察效应，因为DMP1在人和小鼠中均能激活成骨细胞分化和骨发育。

专家点评

刘宏建教授

该项研究通过临床队列分析、动物模型及分子机制研究，系统比较了FCM与FDI在骨骼安全性方面的差异，为临床合理选择静脉铁剂提供了重要循证依据。

首先，研究再次证实了IDA本身即会对骨骼健康造成损害。IDA小鼠表现出骨小梁减少、骨形成基因表达下调，提示贫血本身就是骨折风险的独立危险因素，而骨折不仅严重影响患者生活质量，还会带来沉重的健康与经济负担，耗费大量国家医保资源及社会医疗成本，临床医生应对此给予足够重视。

其次，尽管FCM与FDI在纠正贫血方面疗效相当，但两者在骨骼安全性上存在显著差异。FCM在促进骨小梁恢复方面的效果不及FDI，这与FCM在骨组织中的异常铁蓄积和直接的细胞毒性作用密切相关。这种差异不仅体现在临床骨折风险的升高上，也通过动物模型和分子机制得到了验证。从机制上看，FCM对骨骼构成了“双重打击”：一方面通过升高iFGF23引起获得性低磷血症性骨软化症，另一方面直接蓄积于骨细胞，干扰DMP1信号通路，抑制胶原合成和骨形成。这一机制独立于低磷血症，解释了为何即使在血磷水平正常的患者中，FCM仍可能增加骨折风险。

值得注意的是，上述骨组织铁蓄积及DMP1信号通路干扰效应在FDI及其他静脉铁剂中均未观察到，提示这一骨骼安全性风险与FCM独特的化学结构及在骨细胞内的代谢行为相关，而非静脉铁剂的“普遍效应”。因此，在选择静脉铁剂时，应引入骨骼安全性这一新的考量维度。对于存在骨质疏松风险、需重复输注铁剂的患者，应根据患者骨折风险因素酌情选择FDI等骨骼安全性更优的静脉铁剂。

专家简介

刘宏建教授

主任医师、二级教授

博士生导师、博士后合作导师