Pharmacological Reviews丨肽类激素组合疗法：徐爱民团队最新综述解析慢性代谢病共病治疗新策略|徐爱民|心血管疾病|慢性代谢病|治疗|肽类激素|胰岛

肥胖、 2 型糖尿病（T2DM）、血脂异常、代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD/MASH）、心血管疾病和慢性肾病等慢性代谢病，已成为全球公共卫生面临的重大挑战。这些疾病往往不是孤立发生，而是以 “多病共存”的形式相互交织：肥胖可促进胰岛素抵抗、血脂异常、脂肪肝、动脉粥样硬化和心肾并发症； T2DM 患者即使血糖控制良好，仍可能面临持续的心血管、肾脏和肝脏患病风险；MASLD/MASH患者也常常同时合并肥胖、糖尿病和血脂异常。传统单药治疗虽然在特定指标上具有显著疗效，但往往难以同时覆盖多个疾病维度。这一临床现实提示，慢性代谢病治疗亟需从“单病种、单靶点、单指标控制”走向“多通路、多器官、整体获益”的新阶段。

近日，香港大学生物医药技术全国重点实验室徐爱民教授团队在国际药理学综述期刊 Pharmacological Reviews 发表题为 Peptide hormone-based combinational pharmacotherapies for chronic metabolic diseases 的长篇综述。该文系统总结了肽类激素药物在慢性代谢病治疗中的最新进展，重点讨论了以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素（glucagon）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）、成纤维细胞生长因子19（FGF19）和生长分化因子15（GDF15）等为代表的肽类激素如何通过不同受体、不同器官和不同信号通路调控代谢稳态，并强调肽类激素组合疗法有望成为应对慢性代谢病共病的重要治疗策略。

1｜肽类激素：连接多器官代谢互作的“内源性语言”

肽类激素之所以特别适合发展为组合治疗，是因为它们本身就是机体调节器官互作的“内源性语言” 。从胰岛分泌的胰岛素和胰高血糖素，到肠道来源的GLP-1与GIP，再到其他非经典内分泌器官释放的FGF21、FGF19和GDF15，这些激素通过脑、肠道、胰岛、肝脏、脂肪组织、骨骼肌、心血管和肾脏等多个器官之间的复杂通讯，协调能量摄入、胰岛素分泌、脂质代谢、肝脏脂肪沉积、炎症反应和心肾保护等关键过程。

该综述并未直接从“组合疗法”切入，而是首先对每一种核心肽类激素的作用方式、生理病理变化、药理作用、药物工程改造和最新临床研究进展进行了系统梳理。例如，文章详细讨论了 GLP- 1 受体激动剂（GLP-1RA）如何从降糖药物发展为兼具减重、心血管保护、肾脏保护和 MASLD/ MASH治疗潜力的代谢药物；分析了GIP在胰岛、脂肪组织、骨代谢和中枢神经系统中的复杂作用；总结了FGF21类似物在改善甘油三酯、HDL-c、肝脂含量、MASH和肝纤维化相关指标方面的临床进展；同时也讨论FGF1 9 在胆汁酸代谢和代谢性肝病中的药理学意义，以及 GDF15/GFRAL/RE T 轴在肥胖和癌症恶病质中的双重作用。

2｜从单药到组合：肽类激素治疗进入dual/tri-agonist时代

肽类激素组合疗法的核心价值，是利用不同激素之间的协同、互补，并合理规避潜在拮抗关系，形成更全面的代谢调控。例如， GLP-1 RA 可通过抑制食欲、延缓胃排空和促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌来改善血糖和体重。 GIP受体激活可与GLP-1 RA 在胰岛和中枢神经系统中产生协同作用，并可能缓解 GLP-1RA 相关的胃肠道不适。胰高血糖素受体激活则可增强能量消耗和脂质氧化，但其升糖作用需要通过与GLP-1 RA 的合理配比加以平衡。 GLP-1与GIP、胰高血糖素等激素联用后展现出的增效潜力，推动了双受体和三受体激动剂（dual/tri-agonists）的快速发展。

目前，GLP-1/GIP 双受体激动剂替尔泊肽已成为肽类激素组合疗法的重要代表。与传统GLP-1 RA 单药相比，替尔泊肽在多个临床研究中显示出更强的降糖和减重效果，并进一步在射血分数保留型心力衰竭、 MASLD/ MASH和其他代谢并发症中展现出治疗潜力。GLP-1/GIP/glucagon 三受体激动剂瑞他鲁肽则代表了下一代多受体共激动剂的发展方向，在肥胖和脂肪肝相关临床研究中显示出显著的体重和肝脂下降效果。与此同时，针对 GLP-1RA 减重过程中可能伴随瘦体重下降的问题，GLP-1RA 与抗肌肉生长抑制素药物的联合也成为新的研究方向，有望在维持减重疗效的同时减少肌肉丢失。然而，该综述也强调，MASH肝纤维化的逆转仍需更大规模、以肝脏组织学终点为基础的临床研究的进一步验证，而长期心血管结局和安全性也有待更长时间的临床随访。

肽类激素组合疗法的慢性代谢共病治疗版图

3｜不止减重和降糖： FGF21、FGF19和GDF15拓展治疗边界

除了以 GLP-1为核心的多受体激动剂，基于 FGF21、FGF19 及 GDF15 肽类激素药物也正在拓展慢性代谢病治疗的边界。FGF2 1 类似物虽然在人体减重和降糖方面的疗效不如动物实验中稳定，但在改善严重高甘油三酯血症、肝脂沉积、MASH肝纤维化相关指标方面具有独特优势。FGF19 类似物通过调控胆汁酸合成和肝脏代谢，在胆汁淤积性和代谢性肝病中展现出治疗潜力。GDF15相关药物则体现出明显的疾病情境依赖性：GDF15激动作用可通过GFRAL/RET通路降低食欲和体重，而针对GDF15或GFRAL的拮抗抗体则显示出阻断癌症恶病质相关病理性厌食和组织消耗的临床应用前景。

该综述详细解析了 GLP-1RA 与FGF21类似物，以及GLP-1 RA 与GDF15激动剂联合应用的药理学基础和潜在协同机制，并系统总结了相关研究进展。已有临床研究显示，FGF21类似物与 GLP-1RA 联合可在维持减重获益的同时，进一步改善肝脂沉积、肝损伤和纤维化相关指标以及糖脂代谢；而GLP-1 RA 与GDF15 因通过不同的中枢食欲调控通路发挥作用，其联合在临床前研究中展现出增强食欲抑制和减重作用的潜力。此外，该综述还基于不同肽类激素的机制互补性，进一步提出了若干尚待实验与临床验证的新型组合设想。

4 ｜未来需要“预测—验证—优化”闭环

尽管肽类激素组合疗法前景广阔，其开发也面临多重挑战。由于激素网络本身具有高度复杂性，同时调控多个受体和通路可能带来协同获益，也可能产生难以预测的拮抗效应或安全风险。不同激素的受体分布、药代动力学、组织靶向性、信号偏向性和剂量比例，都会影响最终疗效和安全性。因此，未来组合疗法的成功，不取决于“靶点越多越好”，而取决于能否精准理解不同激素之间的相互作用，并设计出合适的药物结构、给药方式和患者适应人群。

该文章进一步提出，人工智能（AI）、数字孪生、类器官和微生理系统（MPS）等新技术有望加速肽类激素组合疗法的开发。AI和计算模型可用于预测不同激素组合的潜在疗效和毒性风险；类器官可提供更接近人体组织结构和细胞组成的实验模型，MPS则可进一步模拟多组织、多器官之间的生理互作并验证药物作用。通过构建“预测—验证—优化”的闭环体系，未来有望提高组合疗法临床转化的成功率，并推动慢性代谢病治疗进入更加精准和系统化的新阶段。

结语

总体而言，该综述全面剖析了肽类激素单药与组合疗法的药理学基础、药物工程策略、临床研究进展和转化挑战，提出肽类激素组合疗法不仅是GLP-1RA发展的延伸，更是针对慢性代谢病共病本质的新型药理学策略，有望推动慢性代谢病管理从单一指标控制迈向多系统获益、共病整体干预的新阶段。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.pharmr.2026.100150

限时免费下载链接（20260915前）：https://authors.elsevier.com/a/1nVpS7DIgw640

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）