编者按：日前，Moderna开发的季节性流感mRNA疫苗mFlusiva获得美国FDA批准，不仅为季节性流感预防拓展了新的技术路径，也进一步体现了mRNA平台支持持续产品开发的潜力。与此同时，mRNA技术正向癌症、罕见遗传病和自身免疫性疾病等更广泛领域延伸。本文将从此次监管里程碑出发，梳理mRNA平台化发展的主要趋势、临床探索及递送与分析挑战。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，为全球合作伙伴推进mRNA疫苗及创新疗法开发提供支持。
Moderna日前宣布，美国FDA已批准新型季节性流感疫苗mFlusiva（mRNA-1010），用于50岁及以上成人主动免疫，以预防由疫苗所涵盖的甲型流感病毒亚型和乙型流感病毒引起的流感。Moderna的新闻稿指出，mFlusiva成为美国FDA批准的首款季节性流感mRNA疫苗。
FDA批准mFlusiva用于50～64岁成人，是基于一项随机、观察者设盲、活性对照的3期临床试验的结果。该试验在11个国家共入组超过4万名50岁及以上成人。该研究的主要目标是评估mFlusiva的安全性和反应原性，并比较mFlusiva与标准剂量（SD）活性对照疫苗针对由任意甲型或乙型流感病毒株引起的流感样疾病（ILI）的相对疫苗效力（rVE）。分析显示，mFlusiva达到研究方案预设的优效性标准，在总体研究人群中显示出26.6%的rVE（95% CI：16.7%～35.4%）。按流感病毒株分析，A/H1N1、A/H3N2和B/Victoria谱系对应的rVE分别为29.6%、22.2%和29.1%。
mFlusiva用于65岁及以上成人的适应症基于一项随机、观察者设盲、活性对照临床试验的免疫原性结果获得加速批准。该试验共入组2992名65岁及以上成人，主要比较mFlusiva与高剂量灭活流感疫苗的免疫原性。该疫苗在这一人群中的临床获益仍需通过上市后确证性临床试验进一步验证。
mFlusiva利用脂质纳米颗粒（LNP）递送编码不同流感病毒株血凝素抗原的mRNA组分，指导人体细胞表达相应抗原并诱导免疫反应。mRNA平台以核酸序列为设计基础，具有较强的设计灵活性和平台适配性，为季节性疫苗的持续开发和更新提供了新的技术路径。
流感疫苗背后的mRNA平台化趋势
此次mFlusiva的获批，不仅增加了一款季节性流感疫苗，也进一步体现了mRNA技术支持持续设计和迭代的潜力。季节性流感病毒的流行特征不断变化，疫苗开发需要根据监测信息调整抗原组成，并在相对集中的时间窗口内完成产品开发与供应。以核酸序列为基础的设计方式，使mRNA平台能够围绕抗原信息进行灵活调整，为持续更新提供技术基础。
此外，mRNA平台可以通过调整其所编码的目标蛋白，支持不同产品类型的开发。mRNA既可以编码用于诱导免疫应答的抗原，也可以编码功能性蛋白或免疫调节分子。这一可编程特征，正在推动mRNA技术从预防性疫苗向更广泛的治疗应用拓展。
mRNA技术向更广泛的治疗应用拓展
在癌症治疗领域，mRNA已成为治疗性癌症疫苗和癌症抗原疗法的重要技术方向之一。mRNA经递送载体进入抗原呈递细胞后，可表达肿瘤相关抗原并促进免疫系统识别肿瘤细胞。其可编程特征也为个体化设计及多抗原编码提供了技术基础。
Moderna与默沙东（MSD）联合开发的intismeran autogene（mRNA-4157/V940）是进展较快的代表性项目之一。该个体化新抗原疗法可根据患者肿瘤的突变特征，设计编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子。目前，该疗法与Keytruda（pembrolizumab）联用，正在3期INTerpath-001研究中接受评估，用于完全切除后的高风险黑色素瘤患者。Moderna开发的mRNA-4359也正在与Keytruda联用开展临床研究，探索其在局部晚期或转移性黑色素瘤等肿瘤中的应用。
另一项值得关注的探索，是BioNTech与罗氏（Roche）集团旗下基因泰克（Genentech）联合开发的个体化mRNA新抗原疗法autogene cevumeran（BNT122）。该项目正在胰腺癌等疾病领域开展临床研究，进一步体现了mRNA技术在个体化肿瘤免疫治疗中的应用潜力。
在罕见遗传病领域，mRNA技术的应用重点并非表达抗原，而是通过体内表达功能性蛋白，尝试补充或恢复缺失的生物学功能。Moderna针对丙酸血症开发的mRNA-3927可编码丙酰辅酶A羧化酶的两个亚基，旨在帮助患者细胞产生功能性酶。早期临床数据提示，与治疗前观察期相比，患者在接受mRNA-3927治疗期间发生代谢失代偿事件的相对风险降低70%。针对甲基丙二酸血症开发的mRNA-3705也已进入临床研究。
mRNA技术还在自身免疫性疾病和细胞治疗等方向持续探索。例如，Cartesian Therapeutics开发的Descartes-08利用体外mRNA转染制备CAR-T细胞，目前正在全身型重症肌无力患者中开展3期临床研究；Moderna开发的EB病毒治疗性疫苗mRNA-1195正在2期研究中接受评估，以探索其在多发性硬化症人群中的应用潜力。这些项目的产品形式和治疗机制并不相同，但共同体现了mRNA作为可编程生物学指令载体的延展性。
递送与分析能力是mRNA平台走向临床的关键支撑
随着mRNA在疫苗、肿瘤和罕见病等领域持续拓展，如何将mRNA安全、稳定且有效地递送至目标细胞，仍是决定产品表现的重要环节。mRNA是一类带负电荷的大分子，难以直接穿过细胞膜，同时容易受到体内核酸酶降解，因此需要递送系统提供保护、促进细胞摄取并帮助实现内体逃逸。
脂质纳米颗粒通常由可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇化脂质等组分构成，可包封mRNA并支持其进入细胞。随着mRNA应用场景不断扩展，递送系统还需要面对组织和细胞靶向、重复给药耐受性、制剂稳定性以及不同给药途径适配等更复杂的开发要求。
从开发角度看，LNP递送的mRNA药物还需要建立覆盖原料、包封状态、完整性、杂质、效价、体内暴露和组织分布等维度的分析体系。尤其当产品包含多种成分时，如何在复杂生物样本中实现准确、特异的定量分析，将直接影响药代动力学评价、剂量选择和临床转化。
高质量生物分析支持mRNA药物临床转化
药明康德生物分析部（BAS）已建立面向LNP递送mRNA药物的系统化药代动力学（PK）检测能力，可为mRNA疗法和疫苗研究提供从方法开发到样本检测与数据分析的一体化生物分析支持。针对准确量化LNP包封mRNA中面临的诸多挑战，生物分析部基于高灵敏度RT-qPCR技术构建了完整的分析流程，涵盖样本采集、核酸提取、特异性引物与探针设计、靶标序列检测以及数据分析等关键环节，从而实现对LNP包封mRNA的精准定量与药代动力学评估。
在方法学开发方面，生物分析部通过优化LNP中mRNA的释放与提取策略，并结合多套引物与探针筛选及标准曲线评估，确保检测方法在特异性、扩增效率和稳定性等方面满足行业共识中的高标准要求。同时，团队还建立了多重PCR检测体系，可在同一样本中同步定量多个mRNA靶标，适用于含多种mRNA成分的复杂LNP的临床生物分析。通过严格的方法学验证，药明康德BAS能够提供可靠、合规的PK数据支持，为LNP-mRNA药物的体内分布研究、剂量优化以及临床转化提供关键数据基础，助力合作伙伴加速mRNA创新疗法的研发进程。
平台化潜力的兑现，需要多环节协同推进
mFlusiva的获批，为mRNA技术在季节性疫苗领域的应用带来新的里程碑，也进一步体现了mRNA平台持续设计、迭代和开发新产品的潜力。与此同时，癌症疫苗、体内蛋白替代和免疫调节等临床探索，正在不断拓宽mRNA技术的应用范围。
不过，从技术潜力走向稳定的临床应用，需要序列设计、递送系统、制剂工艺、质量控制、生物分析和临床评价等多环节持续协同。随着这些能力不断演进，mRNA技术有望从预防性疫苗进一步拓展至更广泛的治疗领域，为更多疾病提供新的研发思路和治疗可能。
参考资料
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