在古希腊神话中，斩杀九头蛇从来不是一件简单的事：每砍掉一个头，切口就会立刻长出两个新头，且它喷吐的剧毒血液会永远污染整片土地。
在抗衰领域，这种“砍头式”的粗暴清除也面临类似困境。衰老细胞虽然持续释放衰老相关分泌表型（SASP），但它们在抑癌、伤口愈合等方面也有益处，赶尽杀绝，可能适得其反。
既然“砍头”代价沉重，那不妨给怪物戴上“止咬器”。近期，《Nature》上的一项研究揭示了调控SASP释放的双重锁机制：衰老细胞的炎症爆发，同时依赖线粒体DNA泄漏和乙酰辅酶A。而只需切断其中乙酰辅酶A的供应，便能在不杀细胞的情况下，剥夺其“发炎权”，并缓解小鼠的多种衰老表型[1]。
炎症爆发，“警报”和“燃料”
缺一不可
提到衰老细胞如何释放SASP，我们往往想到一个经典通路：细胞受损→线粒体DNA泄露→cGAS-STING免疫警报拉响→炎症因子开始转录。在这里，线粒体就像一个信号源，它的DNA泄漏触发了免疫警报。
然而，仅仅拉响警报就能驱动SASP的强烈表达吗？那细胞内部的防线也未免太过粗糙。
于是，研究者追到了细胞核里一探究竟。在这里，负责转录SASP炎症因子的染色质平时处于高度压缩状态。要想让警报信号转化为炎症蛋白输出，必须通过组蛋白乙酰化（如H3K27ac）来让染色质变疏松并敞开。而乙酰化修饰，是需要消耗“燃料”的。
图注：利用Parkin系统（可定向清除线粒体的蛋白）清除线粒体后，SASP基因的H3K27ac乙酰化修饰大幅减弱，代表性因子IL6和CCL2的mRNA表达同步暴跌。
而这些“燃料”，恰恰也来自线粒体。衰老细胞中，线粒体上的转运蛋白SLC25A1会上调，将柠檬酸从线粒体内部运到细胞质中，再由ACLY（ATP-柠檬酸裂解酶）接手转化为乙酰辅酶A。最终，乙酰辅酶A进入细胞核，为组蛋白乙酰化提供原料，SASP基因才得以表达。
图注：SLC25A1将柠檬酸运出线粒体的示意图；SLC25A1蛋白水平在衰老细胞中上调。
就是说，在SASP爆发中，线粒体同时提供了警报信号和燃料，而且研究进一步证实，二者缺一不可：清除衰老细胞的线粒体后，只单独补充乙酸盐（燃料）或单独转染mtDNA（警报），SASP都只能恢复非常有限的表达，到不了爆发的程度。
图注：在清除线粒体的衰老细胞中，单独补充乙酸盐或转染mtDNA，SASP表达上升都有限。
这就是衰老细胞中SASP释放的“双重锁”机制，一条路径传递炎症信号，另一条路径打开相关基因。两者相互配合，才能推动SASP充分表达。
图注：线粒体柠檬酸输出→乙酰辅酶A→组蛋白乙酰化→SASP表达的代谢通路示意图；mtDNA-cGAS-STING警报通路示意图。两者共同呈现了线粒体驱动SASP的双重路径。
不杀细胞，只收缴其“发炎权”
但话说回来，不管爆发SASP需要几重锁，直接清除衰老细胞不是更彻底？但一味对衰老细胞赶尽杀绝，可能会伴随未知的系统性副作用。
那就顺着这项研究的思路来：尝试只收回衰老细胞的“发炎权”。结果发现，无论抑制这条通路上的哪个节点：与柠檬酸生成有关的MPC、运送柠檬酸的SLC25A1、还是将柠檬酸转化为乙酰辅酶A的ACLY。结果均一致：SASP被压制， p16/p21等衰老标记没有明显变化，衰老细胞依然存活。
图注：CTPI2处理后，四个核心SASP因子（IL6、IL8、IL1B、CCL2）的mRNA表达均显著下降。
于是，研究者进一步利用SLC25A1抑制剂干预老年小鼠（每周3次，持续3个月）。外观上，小鼠的毛发变得更有光泽，脱发和毛发变白的情况减少；功能上，它们的握力增强、悬挂耐力提升、平衡能力改善，虚弱指数显著下降（约40%）。
图注：SLC25A1抑制剂（CTPI2）处理后，老年小鼠毛发更有光泽、脱发减少，虚弱指数显著下降。
对肌肉组织的分析也印证了功能改善：肌纤维横截面积增大（肌肉更粗壮），中央核肌纤维减少（结构更健康）。与此同时，血液中的炎症因子水平也出现降低，肝脏、肌肉等组织中的SASP基因表达被显著压制。
图注：CTPI2治疗后，肌纤维横截面积显著增大（WGA染色标记肌纤维膜）。
而且，这些改善发生的同时，衰老细胞依然没有明显减少。单细胞多组学分析进一步发现：SLC25A1抑制剂处理，实际上是关闭了SASP基因所在区域的染色质开放性，使之重新回归高度压缩状态，基因无法表达。
图注：以Ccl2和Igfbp4两个SASP基因为例，CTPI2处理后衰老细胞中这些基因位点的染色质开放性被关闭（ATAC-seq信号降低）。
不止这些，这条通路在人体中也有迹可循。分析GTEx人类数据库，研究者发现：人体内的SLC25A1表达水平，与心、脑、肾和肌肉等多器官中的线粒体相关SASP炎症特征显著正相关。而且，这种相关性与实际年龄本身无关，它反映的是身体内部真实的衰老负荷。
图注：人体组织中SLC25A1表达与线粒体依赖性SASP评分之间的相关分析。
燃料短缺后，SASP首当其冲！
但一个新问题也随之浮现：乙酰辅酶A全细胞通用，一旦限制了它的源头，其它生存必需基因会不会也跟着停止表达呢？
基本不会。有研究发现，许多SASP基因都与“类超级增强子”结构（需要大量乙酰辅酶A）相关[2]。当乙酰辅酶A断供时，这类区域最先被影响而关闭，SASP基因转录随之下降。而p16/p21这类细胞周期基因对乙酰辅酶A的依赖较小，则基本不受影响。
图注：热图显示衰老细胞中大量增强子被激活，且超级增强子（SEs）的激活显著[2]。
这种按需断供的方式，既能保住细胞、精准平息炎症，又可以规避衰老细胞清除策略的潜在未知风险。
最后，这项研究把线粒体代谢、表观遗传调控、天然免疫都穿在了同一条逻辑链上。线粒体代谢不只是供能，还是染色质状态的上游调控者。或许，未来只需调控线粒体代谢源头，不用动基因，就能对抗表观遗传老化。
声明 -本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。
参考文献
这里是只做最硬核续命学研究的TIMEPIE，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿长寿资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，长寿路上与你并肩同行！
热门跟贴