导读
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，过去三十年间发病率增长近3倍，年增长率达13%，且呈现明显的女性优势。在甲状腺癌研究领域，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的重要性日益受到重视。其中，脂肪组织已从单纯的能量储存器官转变为活跃的内分泌器官，通过分泌多种因子影响肿瘤发生。
甲状腺周围脂肪组织（Perithyroidal Adipose Tissue, PAT） 因其独特的解剖位置——紧邻甲状腺并被其包绕，仅有一层薄薄的纤维层相隔，长期以来被推测可能调节甲状腺肿瘤微环境。然而，PAT的细胞组成、功能异质性及其在甲状腺癌进展中的具体作用一直悬而未决。
近日，国际肥胖学会内分泌相关肿瘤工作组（International Obesity Society Working Group on Endocrine Related Cancer），作者来自香港中文大学、广州医科大学附属妇女儿童医疗中心、中山大学附属第一医院、暨南大学附属第一医院的研究团队在国际顶级综合期刊Research（Science合作期刊）发表了题为《Perithyroidal Adipose Tissue Drives Thyroid Tumorigenesis through Adipokine Signaling and Immune Suppression》的研究论文（图1）。该研究首次构建了人类PAT的高分辨率单核转录组图谱，结合机器学习、多组学与功能验证相结合的系统性方法，揭示了PAT作为一种动态内分泌和免疫调节器官，促进甲状腺肿瘤生长。论文的共同第一作者为龙巧云、张兆禧、林博，共同通讯作者为香港中文大学惠晓艳、暨南大学附属第一医院潘永勤、中山大学附属第一医院吕伟明、暨南大学附属第一医院杨华。
图1 论文标题页：概括PAT单核转录组图谱、关键发现及研究设计。图片来源：Research，原文截取。
一、为什么PAT值得深入研究？
尽管临床研究早已证实甲状腺周围脂肪侵犯（minimal extra-thyroidal extension, mETE）是甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC）的重要不良预后因素，与更高的肿瘤分期和局部复发风险密切相关，但PAT本身的生物学特性却鲜有研究。
不同脂肪组织具有显著的功能异质性。白色脂肪组织（WAT）主要负责能量储存，而棕色脂肪组织（BAT）则通过UCP1介导的非颤栗产热参与能量消耗。近年来，非经典UCP1非依赖性产热机制（如无效循环）和以氧化磷酸化基因为特征的产热脂肪细胞也相继被发现。
PAT直接毗邻甲状腺，两者共享血管和神经丛，形成了一个独特的旁分泌信号微环境。这种结构上的紧密整合使得信号分子能够快速、高浓度地交换。因此，阐明PAT的细胞组成及其在肿瘤发生中的功能，对于理解甲状腺癌的微环境重塑至关重要。
二、高分辨率单核转录组图谱：揭示PAT免疫富集特征
研究团队对来自PTC患者和结节性甲状腺肿（Multinodular Goiter, MNG）患者的PAT进行了单核RNA测序（snRNA-seq），经过严格质控获得了53,214个高质量细胞核，鉴定出10种主要细胞群（图2），最令人关注的是，将PAT与其他脂肪组织（皮下脂肪SAT、内脏脂肪VAT、颈深部脂肪）比较后发现：PAT与颈深部脂肪均呈现免疫富集表型，免疫细胞比例显著高于传统白色脂肪组织，这表明PAT可能作为一个区域性免疫枢纽发挥作用，这一特征在其他脂肪组织中罕见。
图2 PAT单细胞图谱：展示10种主要细胞群及其标志基因表达和不同脂肪组织的细胞组成比较。图片来源：Research，原文截取。
三、PAT中存在多种产热脂肪细胞亚群
研究团队进一步对脂肪细胞进行亚群分析，共鉴定出5个功能各异的脂肪细胞亚群（图3）：
关键发现：
1. BL-Ad1和BL-Ad2是首次在PAT中发现的棕色样脂肪细胞，与颈深部脂肪中的H-Ad-1和H-Ad-5高度同源，但UCP1表达极低。
2. OXPHOS-Ad通过UCP1非依赖性无效循环产热，包括肌酸循环（CKB、ALPL、GAMT）和钙循环（ATP2A2、RYR2），并通过免疫荧光验证了蛋白水平共定位。
这一发现挑战了PAT作为单纯白色脂肪的传统认识，揭示了其在局部产热和能量代谢中的潜在功能。特别是OXPHOS-Ad与免疫调节之间的潜在联系，为后续研究开辟了新方向。
图3 脂肪细胞异质性：A. 展示5个脂肪细胞亚群，B. 免疫荧光验证人PAT内OXPHOS-Ad表达UCP1非依赖性无效循环产热相关蛋白。图片来源：Research，原文截取。
四、PAT分泌组促进甲状腺癌细胞增殖：致病性脂肪因子三联体
研究团队通过体外实验直接验证了PAT的功能影响。收集PTC和MNG患者PAT的条件培养基（Conditioned Medium, CM），处理人PTC细胞系BCPAP后：
PTC来源的PAT-CM显著促进BCPAP细胞增殖（CCK-8、EdU、克隆形成实验一致证实）
PTC-CM的促增殖效应显著强于MNG-CM
证实PAT通过旁分泌可溶性因子影响肿瘤细胞
图4 通过多种方法首次证实PAT通过旁分泌形式影响肿瘤细胞，PTC来源的PAT-CM显著促进BCPAP细胞增殖。图片来源：Research，原文截取。
为了系统鉴定关键分泌因子，研究团队采用了整合机器学习策略，包括XGBoost算法、留一患者交叉验证（LOPO-CV）、SHAP特征重要性排序和递归特征消除（RFE），最终筛选出33个关键候选基因。进一步通过配体-受体相互作用分析，并结合甲状腺组织单细胞数据，最终锁定三个直接作用于甲状腺癌细胞的脂肪因子：
ADIPOQ（脂联素）：在PTC中显著下调，主要来源于BL-Ad1，与ADIPOR1相互作用减弱（肿瘤抑制因子）
NAMPT（内脂素）：在PTC中上调，主要来源于SM-Ad，与INSR相互作用增强（促癌因子）
IGF1（胰岛素样生长因子1）：在PTC中上调，主要来源于BL-Ad2和SM-Ad，与IGF1R相互作用增强（促癌因子）
蛋白质组学分析进一步验证了ADIPOQ和NAMPT在蛋白水平上的差异表达。这一致病性脂肪因子三联体的发现，首次在因果层面建立了PAT与甲状腺癌进展的直接联系。
五、靶向脂肪因子三联体抑制肿瘤生长
为了验证这三条信号通路的因果关系和治疗潜力，研究团队采用药理学手段：
AdipoRon（AdipoR激动剂，恢复ADIPOQ信号）
FK866（NAMPT抑制剂）
PPP（IGF1R抑制剂）
结果令人振奋：单一药物处理即可逆转PTC-CM诱导的BCPAP细胞增殖，而三联药物组合效果最为显著（图5）。
图5 靶向脂肪因子三联体抑制甲状腺癌细胞增殖和体内肿瘤生长。图片来源：Research，原文截取。
进一步，在动物体内模型中，研究团队采用腺相关病毒（AAV）策略——在肿瘤旁脂肪组织中同时过表达Adipoq并敲低Igf1和Nampt——结果显示：
脂肪因子三联体调控显著抑制了肿瘤生长
肿瘤体积和重量均明显降低
这为靶向PAT来源的脂肪因子信号作为甲状腺癌辅助治疗策略提供了有力的临床前证据。
图6 靶向脂肪因子三联体抑制小鼠体内肿瘤生长。图片来源：Research，原文截取。
六、另一条暗线：产热脂肪细胞如何“沉默”免疫系统
除了直接促癌，PAT还有一条更隐蔽的“助攻路线”——免疫抑制。
研究团队整合蛋白质组学和机器学习筛选结果，发现CCL14是唯一重叠的候选因子（图7）。
➣CCL14在PAT中的特殊之处：
特异性高表达于OXPHOS-Ad（产热脂肪细胞亚群）
PTC患者中显著下调（转录组和蛋白质组水平均证实）
血清CCL14水平在良性/惰性组中升高，但在高危PTC患者中显著降低
➣进一步机制解析发现：
1. CCL14主要作用于M1-like促炎症巨噬细胞上的CCR1受体
2. 下调的CCL14导致CCR1介导的PI3K-AKT信号通路受损， CD80表达下调
3.T细胞CD80-CD28共刺激信号受损，导致T细胞增殖和募集能力下降
图7 CCL14在PTC患者PAT内及血清中均显著降低，CCL14-CCR1信号轴调控介导OXPHOS-Ad脂肪细胞亚群和促炎性巨噬细胞相互作用。图片来源：Research，原文截取。
这一发现将产热脂肪细胞（OXPHOS-Ad）功能与免疫调节直接联系起来，提示：一个具有产热活性的PAT可能有助于维持局部免疫活性微环境；而PTC中OXPHOS-Ad功能的丧失则通过CCL14下调促进了免疫抑制。
七、本研究的三大突破性价值
1. 首次构建人类PAT高分辨率单核转录组图谱
系统揭示了PAT的细胞组成、免疫富集特征和前所未有的脂肪细胞异质性，包括首次在PAT中发现多种产热脂肪细胞亚群（BL-Ad1、BL-Ad2、OXPHOS-Ad），并阐明其起源于独立祖细胞谱系。
2. 首次在因果层面证明PAT直接驱动甲状腺肿瘤发生
通过多组学整合、机器学习筛选、蛋白质组学验证和功能实验，鉴定出由ADIPOQ（丢失）和NAMPT/IGF1（获得）组成的致病性脂肪因子三联体，并证明靶向这一信号轴可抑制肿瘤生长。
3. 揭示产热脂肪细胞与免疫调控的新联系
发现OXPHOS-Ad来源的CCL14通过CCR1-PI3K-AKT-FOXO3轴调控M1样巨噬细胞CD80表达，进而影响CD80-CD28共刺激和T细胞活化，将脂肪细胞产热功能与抗肿瘤免疫监视直接联系起来。
八、未来展望
本研究为理解PAT在甲状腺癌中的角色奠定了基础，但也提出了新的问题：
OXPHOS-Ad的产热功能与其CCL14分泌之间是否存在直接调控关系？
肥胖、胰岛素抵抗、衰老等代谢紊乱如何影响PAT的脂肪因子谱和免疫微环境？
PAT中产热脂肪细胞的诱导是否可以作为增强抗肿瘤免疫的新策略？
随着对脂肪组织-肿瘤微环境相互作用的深入理解，甲状腺周围脂肪可能不再是外科医生在手术中“一刀切掉”的无关组织，而是一个充满信息的诊断窗口和治疗靶点。
参考文献
Long Q, Zhang Z, Lin B, Yu Z, Xu M, Zhao S-t, Li J, Gu P, Xie M, Zhao X, et al. Perithyroidal Adipose Tissue Drives Thyroid Tumorigenesis through Adipokine Signaling and Immune Suppression. Research 2026;9:Article 1360. https://doi.org/10.34133/research.1360
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