心肌梗死（MI）后，心脏会陷入一个由氧化应激、慢性炎症、纤维化瘢痕和电传导阻滞构成的恶性循环，这些因素共同导致了心功能的进行性衰退。传统的治疗策略往往只针对单一环节，难以逆转这一复杂的病理进程。针对这一严峻挑战，广州医科大学王乐禹教授、西南交通大学谢超鸣教授合作，成功开发出一种名为Gel-PDZC的多功能水凝胶贴片。该材料通过一种全新的“粘附-电耦合”机制，能够主动重塑心肌梗死区域的组织微环境，并在大鼠模型中取得了显著的心脏功能恢复效果。相关论文以“Pseudocapacitive Charge-Driven Adhesive-Electrocoupling Hydrogels for Myocardial Infarction Repair via Interstitial Microenvironment Remodeling”为题，发表在 Advanced Materials 上。
为应对这一复杂难题，研究团队设计了一种分层结构的智能纳米颗粒PDZC，并将其整合至水凝胶中（图1a）。该材料集成了多种功能：其核心的ZIF-8@CaO₂能够持续释放氧气长达28天，以缓解梗死区的缺氧；聚多巴胺（PDA）中间层提供强大的组织粘附力和可再生的抗氧化能力；而最外层的PEDOT壳层则赋予材料优异的导电性（图1b）。研究团队进一步引入人工神经网络（ANN）对水凝胶各组分配比进行高通量优化——该模型不仅是优化工具，更是分析非线性组分间相互作用的有效手段——精准匹配了天然心肌的导电性与力学模量，从而获得了性能最优的Gel-PDZC水凝胶配方。
该水凝胶的核心创新在于其“粘附-电耦合”效应，其治疗机制如图1c所示。PDA的酚羟基作为电子供体，能与梗死区高浓度的活性氧（ROS，电子受体）反应，在清除自由基的同时向无电传导能力的瘢痕组织主动注入治疗性电荷，而其自身则被氧化为醌基。随后，这些醌基又能从心脏自身的生物电场中捕获电子，再生为酚羟基，形成一个可持续的、自循环的抗氧化和电荷注入机制。
图1 | Gel-PDZC水凝胶修复心肌梗死的示意图。 (a) 设计及制备流程，始于PDZC纳米颗粒的合成，最终通过ANN引导优化Gel-PDZC水凝胶配方。 (b) 工程化水凝胶具备一系列用于心脏修复的关键特性，包括强韧的生物粘附性、力学适应性、导电性、持续产氧以及可再生的抗氧化活性。 (c) 治疗作用机制。水凝胶的“粘附-电耦合”效应通过利用心脏的内源性电场来重塑心肌间质微环境。这种协同作用增强了细胞的电整合、减少了纤维化并促进了血管新生，从而加速了梗死心脏的功能恢复。
从材料制备与表征来看，透射电镜和扫描电镜图像显示PDZC纳米颗粒保留了ZIF-8模板的规整形貌，并在表面形成了均匀的包覆层（图2a），元素面分布分析进一步确认了锌、钙、氧和硫的空间整合，验证了CaO₂的成功封装和PEDOT外壳的形成（图2b）。该纳米颗粒展现出优异的电导率（图2c），并且其抗氧化能力在多次循环消耗后可通过电刺激恢复至72%（图2d），这种可再生能力归因于PDA中间层中酚-醌基团的可逆氧化还原转换。同时，ZIF-8封装使得氧气能够持续释放长达28天（图2e）。在材料优化方面，ANN模型在预测电导率和压缩模量方面表现出最低的均方根误差（图2g），其预测值与实验值高度吻合（图2h），研究团队利用该模型生成了整个设计空间的3D热图（图2i，j），直观展示了如何通过调节Gel/PDZC/APS组分配比来精确调控水凝胶的导电性和力学性能。
图2 | PDZC纳米颗粒的表征及AI引导的水凝胶设计。 (a, b) 显示PDZC纳米颗粒形貌的SEM和TEM图像。 (c-e) 纳米颗粒的功能表征，比较其(c) 电导率、(d) DPPH自由基清除效率和(e) 释氧曲线。 (f) 用于水凝胶设计与优化的ANN方法示意图。 (g) 多种算法RMSE的比较，验证了ANN模型在预测电导率和压缩模量方面具有优越的准确性。 (h) 相关性图，展示了实验测量值与ANN模型对电导率和压缩模量的预测值之间的高度一致性。 (i, j) 经验证模型生成的3D热图，可视化了整个水凝胶设计空间中预测的(i) 电导率和(j) 压缩模量。n ≥ 5个独立样本。***p < 0.001。
Gel-PDZC水凝胶展现出了卓越的综合性能。它能与心脏组织形成紧密且耐疲劳的粘附（图3a），在模拟心脏搏动的充放气实验中粘附强度达28 kPa（图3b，c），这归因于PDA组分中酚羟基与组织间的强物理化学相互作用。力学测试表明，Gel-PDZC水凝胶的压缩强度优于各对照组，且能承受100次循环压缩而不发生破坏（图3d，e），这种耐久性来源于丰富的可逆动态氢键所实现的应力耗散。该水凝胶的电导率达2.1 S m⁻¹，且在压缩应变下可提升至9.4 S m⁻¹、拉伸应变下保持在0.9 S m⁻¹，展现出应变耐受的稳定电荷传输能力。重要的是，这种紧密粘附极大降低了材料-组织界面的阻抗，与非粘附性的Gel-PEDOT:PSS水凝胶相比，Gel-PDZC在各频率范围均表现出更低的界面阻抗（图3f，g），直接验证了“粘附-电耦合”假说——紧密的接触缩小了界面间隙，从而促进了从材料到组织的高效电荷转移。
电化学测试进一步证实了该水凝胶的赝电容电荷注入机制（图3h）。其循环伏安曲线面积显著大于Gel-PEDOT:PSS水凝胶，在模拟ROS微环境中，Gel-PDZC的放电持续时间是Gel-PEDOT:PSS的13倍（图3i），开路电压和短路电流也分别高出5.2倍和2.8倍。为厘清组织粘附、体相电导率与PDA介导的界面氧化还原活性各自对界面性能的贡献，研究团队进一步比较了Gel-PDZC与负载PEDOT:PSS或碳纳米管的聚丙烯酰胺（PAM）水凝胶，结果发现尽管对照水凝胶具有相当的粘附强度和更高的体相电导率，但Gel-PDZC仍然表现出更低的界面阻抗和更高的表观交换电流密度，证实了PDA界面处儿茶酚/醌基团的可逆氧化还原转换所介导的额外界面电荷转移贡献。更重要的是，在离体灌注的梗死心脏模型中，单纯导电的Gel-PEDOT:PSS水凝胶和单纯粘附的Gel-DA@ZC水凝胶均未能显著提高场电位幅值，而Gel-PDZC水凝胶则显著增强了梗死心肌的场电位幅度（图3j，k），直接证明了其主动电干预能力。此外，该水凝胶的DPPH清除效率在初始达86%，多次使用后下降，但经短暂电刺激后可恢复至79%（图3l），证实了其利用内源性电场再生抗氧化功能的独特性质。同时，水凝胶提供超过28天的持续氧释放（图3m），且产氧过程中几乎检测不到H₂O₂的释放，其在含胶原酶条件下逐步降解，至第21天基本完全降解。与近期报道的其他水凝胶相比，AI辅助设计的Gel-PDZC水凝胶在综合性能上展现出明显优势（图3n）。
图3 | Gel-PDZC水凝胶的粘附性、机电性能及生物交互功能。 (a, b) 照片显示水凝胶对猪心脏组织的粘附(a) 以及对充气和放气气囊的粘附(b)。 (c) Gel-PDZC及多种对照水凝胶的粘附强度。 (d, e) 水凝胶在循环压缩下的力学性能评估，显示第1、第10和第100次循环的应力-应变曲线(d) 以及100次循环内峰值应力的变化(e)。 (f) 材料与生物组织间界面阻抗概念的示意图。 (g) 不同水凝胶组的组织界面阻抗测量。 (h) 传统材料与Gel-PDZC水凝胶提出的电荷转移机制比较示意图。 (i) 恒流充放电曲线。 (j) 离体灌注心脏模型上记录的心外膜场电位示意图。 (k) 不同水凝胶组处理的心梗心脏场电位幅值量化。n ≥ 5。**p < 0.01, ***p < 0.001。 (l) Gel-PDZC水凝胶的DPPH清除效率随时间及电刺激后的变化。 (m) Gel-PDZC水凝胶在PBS中的累积氧释放量。 (n) 本研究中Gel-PDZC水凝胶与文献报道的其他代表性心脏修复水凝胶在关键性能上的雷达图比较。
体外细胞实验进一步揭示了Gel-PDZC水凝胶对心肌细胞的保护与促成熟作用。活/死染色显示各组细胞存活率均超过85%，而Gel-PDZC组在第7天表现出最高的细胞活力；F-肌动蛋白染色显示，Gel-DA@ZC和Gel-PDZC组的心肌细胞在培养第3天即完全覆盖整个视野，显著优于其他各组，至第7天Gel-PDZC组的细胞覆盖面积较Gel-DA@ZC组又有进一步提升。在常氧条件下培养7天后，Gel-PDZC组的心肌细胞呈现出最有序的肌节结构和最高的α-肌动蛋白及CX43表达水平，其收缩活动高度同步且节律性最强。在模拟缺血缺氧环境（1% O₂）中，Gel与Gel-ZIF-8组的心肌细胞遭受严重氧化应激，表现为广泛的ROS分布和形态萎缩；Gel-ZIF-8@CaO₂组虽能有效缓解氧化应激，但仍存在肌节结构紊乱；Gel-DA@ZC组进一步降低了ROS水平并更有效地保护了功能性蛋白表达；而Gel-PDZC组表现出最低的ROS水平和最高的α-肌动蛋白及CX43表达（图4a-d，f），表明粘附-电耦合效应通过提供导电性和稳定的自再生抗氧化能力，最有效地抵抗了缺氧诱导的损伤。
对于心脏间质细胞，在缺氧条件下，Gel与Gel-ZIF-8组的内皮细胞显示有限的管形成能力，Gel-ZIF-8@CaO₂组出现可见的管状结构，Gel-DA@ZC组成血管化水平进一步提高，而Gel-PDZC组形成了最广泛且轮廓最清晰的血管样网络（图4e，g），这归因于导电性增强内皮细胞迁移与粘附-电耦合机制所维持的稳定抗氧化效应的协同作用。在抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变方面，TGF-β刺激下，Gel与Gel-ZIF-8组成纤维细胞高表达α-SMA并激活PI3K/AKT通路；Gel-ZIF-8@CaO₂和Gel-DA@ZC组可部分抑制肌成纤维细胞形成；而Gel-PDZC组表现出最低的α-SMA、p-PI3K和p-AKT表达（图4h-k）。进一步使用PI3K激动剂740 Y-P的实验证实，Gel-PDZC对α-SMA和p-AKT的显著抑制效果即使在激动剂存在下依然最强（图4l，m），证明其通过特异性抑制PI3K/AKT通路来阻断纤维化活化。在免疫调节方面，Gel-PDZC诱导巨噬细胞向M2型极化最为显著，且在巨噬细胞-心肌细胞共培养体系中，Gel-PDZC组促进了大量CD206⁺ M2巨噬细胞与心肌细胞形成紧密物理接触，并在接触界面形成强CX43信号。在Transwell间接共培养体系中，经Gel-PDZC处理的巨噬细胞条件培养基显著增强了内皮细胞增殖和血管样结构形成（图4n，o）。
图4 | Gel-PDZC水凝胶促进心肌细胞功能成熟并在体外抵抗缺氧损伤。 (a) 缺氧条件下在不同水凝胶上培养7天后，心肌细胞中α-肌动蛋白（绿色）和CX43（红色）的免疫荧光染色图像。 (b, c) 基于缺氧培养条件下免疫荧光图像定量(b) α-肌动蛋白和(c) CX43的面积。 (d) 缺氧培养3天后，心肌细胞内ROS水平的定量。 (e) 缺氧条件下，与不同水凝胶共培养3天后，内皮细胞管形成能力的定量。 (f) 缺氧条件下，与不同水凝胶共培养的心肌细胞中，细胞内ROS水平的可视化图像。 (g) 缺氧条件下，与不同水凝胶共培养7天后，人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中F-肌动蛋白染色的代表性荧光图像。 (h) 缺氧条件下与不同水凝胶共培养的心脏成纤维细胞中α-SMA（绿色）的免疫荧光染色。 (i-k) 对(h)中α-SMA阳性面积、以及p-PI3K/PI3K和p-AKT/AKT蛋白表达比值的定量分析。 (l, m) 在PI3K激动剂740 Y-P存在下，与不同水凝胶共培养的心脏成纤维细胞中α-SMA（绿色）和p-AKT（红色）的免疫荧光染色及定量。 (n) 与不同水凝胶共培养的巨噬细胞条件培养基处理HUVECs后，管形成实验的代表性图像。 (o) 对(n)中管形成分支点的定量分析。n ≥ 3。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001。除非特别说明，比例尺为100 μm。
将Gel-PDZC水凝胶贴片移植到大鼠心肌梗死模型上（图5a），四星期后的组织学评估显示，MI、Gel贴片和Gel-ZIF-8贴片组的梗死心肌几乎完全被大而薄的纤维化瘢痕取代，而Gel-ZIF-8@CaO₂、Gel-DA@ZC和Gel-PDZC贴片组则呈现出不同程度的改善，其中Gel-PDZC组纤维化程度最低、心肌保存最为完整（图5b）。免疫荧光染色显示，Gel-PDZC组梗死区心肌细胞中的α-肌动蛋白和CX43表达量最高且分布最为有序（图5c）。超声心动图结果显示，Gel-PDZC组的射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）均显著优于其他治疗组（图5d，e）。TUNEL染色表明，Gel-PDZC贴片在治疗后3天最有效地抑制了梗死区心肌细胞凋亡（图5f，g）。对各主要器官的HE染色显示，移植后4周未观察到明显的炎症浸润、组织坏死或结构异常，证实了材料良好的生物安全性。
图5 | 贴片移植后大鼠心脏的组织学和功能评估。 (a) 从诱导心梗到最终分析的体内动物研究设计时间线。 (b) 各组心脏横切面的Masson三色染色。纤维化组织染为蓝色，存活心肌染为红色。比例尺：1 mm。 (c) 4周时梗死区心肌细胞中α-肌动蛋白（绿色）和CX43（红色）的免疫荧光共染色。 (d) 移植后4周，各组代表性的显示左心室运动情况的超声心动图。 (e) 基于移植后4周超声心动图测量的短轴缩短率（FS）和射血分数（EF）的定量。每个符号代表一只独立的大鼠。n = 8（MI、Gel-ZIF-8@CaO₂贴片和Gel-DA@ZC贴片组），n = 9（Gel贴片和Gel-PDZC贴片组），n = 10（Sham和Gel-ZIF-8贴片组）。 (f) 治疗后3天，梗死区内用于评估细胞凋亡的TUNEL染色。 (g) 对(f)中TUNEL平均荧光强度的定量。n ≥ 4。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001。比例尺：100 μm。
对治疗后心脏的电生理标测显示，MI组、Gel贴片和Gel-ZIF-8贴片组的电传导仍不均匀且传导延迟；Gel-ZIF-8@CaO₂和Gel-DA@ZC贴片组虽有改善，但效果不及Gel-PDZC组；Gel-PDZC贴片治疗组则表现出均匀的电传导恢复和最快的传导速度（图6a，d），其瘢痕区/远隔区和边缘区/远隔区的场电位幅值比值均为各组最高（图6e，f），证明其恢复梗死区电传导连续性的卓越能力。在电-机械耦联方面，对标准化电脉冲刺激的收缩反应测试显示，Gel-PDZC贴片组表现出最强的触发性收缩（图6b，c，g），这归因于其独特的导电-供氧-抗氧化协同网络，既促进了贴片与心肌间的强电耦合，又确保了电信号向协调机械功的高效转导。
转录组测序分析从分子层面揭示了其作用机制。主成分分析显示Gel-PDZC贴片组的基因表达谱与MI组明显分离，而Gel-DA@ZC贴片组则与MI组聚类更近，Gel-PDZC贴片与MI组间的差异表达基因数量也远多于Gel-DA@ZC贴片与MI组间的数量。GO分析显示两种贴片均影响“细胞外基质组织”、“MAPK级联”、“趋化性”和“血管发育”等多个生物学过程，但Gel-PDZC与Gel-DA@ZC的直接比较突出了其在与成纤维细胞调控、巨噬细胞活化和血管生成相关通路上的独特优势（图6h，i）。KEGG分析进一步揭示，Gel-PDZC贴片显著调控了PI3K/AKT信号通路、IL-17信号及补体/凝血级联反应，而两种贴片的直接比较显示Gel-PDZC贴片在炎症相关通路（如“趋化因子信号”、“吞噬体”、“NF-κB信号”）上有更显著的富集（图6h，i）。基因网络映射整合了这些发现，证实Gel-PDZC贴片通过一系列核心调控基因，协同协调了纤维化、炎症、血管生成和心脏功能四个相互关联的生物学过程（图6j-m）。
图6 | 移植后4周心脏的电生理、收缩及转录组学分析。 (a) 各组代表性的心外膜激动标测图，以颜色编码显示心外膜表面的电信号传导时间。“Scar”标示出梗死区域。 (b, c) 测量组织收缩力的方法示意图(b)，以及1 Hz脉冲刺激下心室组织代表性的收缩波记录(c)。 (d) 基于(a)中激动标测图计算得出的各组心外膜传导速度的定量。n = 5只独立大鼠。 (e, f) 各组(e) 瘢痕区与远隔区以及(f) 边缘区与远隔区的场电位幅值比值的定量。n = 5只独立大鼠。 (g) 根据(c)中收缩波进行的心室组织收缩力分析。n = 4只独立大鼠。 (h, i) 差异表达基因的GO和KEGG通路富集分析（Gel-PDZC贴片 vs MI组；Gel-PDZC贴片 vs Gel-DA@ZC贴片组）。 (j-m) 网络图展示核心基因与四个关键生物学过程（纤维化、炎症、血管生成和心脏功能）之间的关联。 (n) 总结Gel-PDZC贴片促进心肌修复和功能恢复的潜在分子与细胞机制示意图。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001。
综合上述结果，该研究提出的Gel-PDZC水凝胶贴片通过其独特的“粘附-电耦合”效应，实现了对心肌梗死后有害微环境的全面重塑。其完整的作用机制如图6n所示：PDA中间层的抗氧化酚羟基下调TLR2，抑制PI3K/AKT/MAPK轴，从而抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变；同时，其氧化为醌基的过程向梗死区注入电子，这一电子转移过程协同PDA粘附，与促进IL-4产生、推动常驻CCR2⁻巨噬细胞自我更新密切相关；这些CCR2⁻巨噬细胞通过抑制p38 MAPK级联减少CCR2⁺巨噬细胞的募集来减轻纤维化，同时增强与心肌细胞的旁分泌和电通信以改善梗死区的电耦联。导电PEDOT外壳使醌基能够从内源性心肌电场中捕获电子，再生酚类抗氧化剂，完成自持的电荷注入循环。与此同时，ZIF-8@CaO₂核心的持续氧释放支持内皮细胞存活并促进血管新生。这项研究不仅为心肌梗死提供了一种高效、综合性的治疗新策略，也展示了一种通过人工智能辅助设计和功能性协同创新来开发“智能”活性生物材料的范例，为修复其他电活性组织提供了新的思路。
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