随着甜蛋白（比如Brazzein）、新型甜菊糖苷以及发酵甜味剂的发展，未来的甜味剂除了追求"零热量"，有没有可能进一步调节代谢、改善血糖，甚至成为代谢疾病治疗的一部分？
未来的甜味剂，除了“零热量”，还能影响代谢甚至参与疾病治疗吗？
几乎没有哪一种味道，能像甜味一样受到如此广泛的欢迎。
人类婴儿还不会说话，就已经表现出对甜味的天然偏好。儿童对甜味的偏好通常也强于成年人，并随着年龄增长逐渐下降。[1]这种倾向不是现代糖果和饮料培养出来的。对于许多杂食或以植物果实为食的动物来说，甜味通常意味着成熟果实、花蜜以及可以迅速利用的碳水化合物。能够识别这些能量来源，并在食物充足时优先摄入，曾经是一种实际的生存优势。
当然，并不是所有动物都喜欢甜味。
猫科动物就是一个很有意思的反例。猫的TAS1R2基因在演化中发生了失活，无法与TAS1R3共同形成正常工作的甜味受体，这与猫科动物长期适应肉食生活有关。[2]甜味并不是自然界统一设置的“快乐按钮”，而是与一种动物主要吃什么、从哪里获得能量共同演化出来的感觉系统。
对于人类而言，喜欢甜味并不只是意志力薄弱，更不是现代食品工业凭空制造出来的习惯。它首先是一套写进味觉、大脑和能量调节系统中的古老程序：甜味负责发出信号，告诉身体，能量可能来了。
问题在于，这套程序形成的时代，糖是稀缺的；而我们今天生活的世界，却发生了一场前所未有的“糖爆炸”。
从寻找糖，到躲避糖
过去，人们需要等待果实成熟，花费时间采集植物，或者冒着被蜇伤的风险获得蜂蜜。今天，食品工业可以把甘蔗、甜菜、玉米和淀粉中的糖提取、精制和浓缩，再以蔗糖、葡萄糖浆、果葡糖浆等形式加入饮料、甜点、调味酱、乳制品和各种零食。
现代人得到的不只是更多的糖，也是脱离了原有食物结构的糖。
吃一整个水果，需要咀嚼，其中还包含水分、膳食纤维和完整的植物组织；喝一瓶含糖饮料，却可能在几分钟内摄入数十克游离糖。食品经过精制以后，原有的结构被破坏，糖和淀粉更容易被消化吸收，人也更容易在产生明显饱腹感之前摄入大量能量。
这种变化不能简单理解为“现代人变贪吃了”。2019年，美国国立卫生研究院开展的一项住院随机对照试验，让受试者分别自由摄入超加工饮食和未经深度加工的饮食。两组饮食在提供的能量、糖、脂肪、蛋白质、钠和膳食纤维等方面进行了尽可能匹配，但在超加工饮食阶段，受试者仍然平均摄入更多能量，并在两周内出现体重增加；未经深度加工饮食阶段则出现体重下降。[3]这说明食物的加工形式、进食速度、能量密度和质地本身，都可能影响一个人最终吃进去多少。
含糖饮料则是这种环境最典型的组成部分。多项系统综述和荟萃分析显示，较高的含糖饮料摄入与体重增加、肥胖和2型糖尿病风险上升有关。[4,5]这并不意味着肥胖可以被简单归咎于某一种食品。肥胖受遗传、药物、睡眠、压力、社会经济环境、饮食结构和身体活动等多种因素共同影响。但现代食品环境确实在不断放大人类偏爱高糖、高能量食物的古老倾向。
快节奏生活又进一步推动了这种变化。睡眠不足并不会让人自动变胖，却可能增加对高能量食物的渴望和零食摄入。一些实验发现，睡眠限制会增强人们对高热量食物的反应，并增加后续能量摄入。[6]当一个人疲惫、焦虑、时间紧张时，方便、廉价又能迅速带来愉悦感的高糖食品，往往也最容易被选择。
于是，甜味在人类社会中的角色开始变得矛盾。
一方面，我们仍然喜欢甜味，食品工业也很清楚怎样利用这种偏好；另一方面，越来越多的人开始恐惧糖，甚至把碳水化合物整体视为需要清除的敌人。在社交平台上，“戒糖”逐渐演变成了所谓的“断碳”；低碳水化合物饮食和生酮饮食也受到更多关注。
但“断碳”并不是一个严格的营养学概念，低碳水饮食和生酮饮食则有相对明确的宏量营养素比例，不能与模糊的网络口号完全混为一谈。减少添加糖和过度精制碳水化合物，通常具有明确意义；但碳水化合物并不等于添加糖，米饭、水果、豆类、全谷物和蔬菜也不会因为都含有碳水化合物，就对人体产生完全相同的代谢影响。
真正需要解决的，或许不是怎样让人类彻底失去对甜味的喜爱，而是如何减少甜味与过量糖负荷之间的捆绑。
过去几十年，甜味剂的发展基本都在尝试回答这个问题：能不能保留甜，却去掉大部分糖和热量？
“零热量”解决了什么，又没有解决什么？
从糖精、阿斯巴甜、安赛蜜和三氯蔗糖，到甜菊糖苷和罗汉果甜苷，人类找到了一系列可以在很低用量下产生强烈甜味的分子。
在特定场景中，这种替代当然有价值。假如一个人原本每天喝含糖饮料，后来换成无糖饮料，而饮食其他部分没有出现补偿性增加，那么他的糖和能量摄入通常会下降。随机试验和荟萃分析表明，在原本摄入含糖饮料的人群中，用低热量或无热量饮料进行替代，可能带来幅度不大但真实存在的体重和部分心血管代谢指标改善。
但这里的关键词是“替代”。
一种甜味剂几乎不含糖，只能说明它不会像等量蔗糖那样直接带来葡萄糖和能量负荷。它能不能抑制食欲、改善胰岛素敏感性、改变肠道菌群，或者降低长期代谢疾病风险，是另外一组复杂得多的问题。
不同甜味剂的结构、吸收、代谢和排泄途径并不相同。阿斯巴甜会在消化道中分解，三氯蔗糖大部分不被人体代谢，糖醇可能在小肠吸收不完全，甜菊糖苷还要经过肠道微生物转化。把这些物质统称为“代糖”，容易让人误以为它们只是不同品牌的同一种东西，实际上，它们明确的共同点可能只有一个：都能让人感觉到甜。
长期研究中的结果也不完全一致。随机对照试验通常认为，以低热量甜味剂替代糖，有助于减少部分能量摄入或控制体重；观察性研究却常常发现甜味剂摄入与肥胖、糖尿病等问题相关。[9]其中一个重要原因是反向因果：究竟是甜味剂增加了疾病风险，还是已经超重、血糖偏高的人更倾向于选择无糖食品，仅凭相关性很难判断。
因此，目前最稳妥的结论仍然是：甜味剂可以作为减少添加糖的一种工具，但不能被简单理解为减肥产品，更不是糖尿病治疗手段。
可是，随着甜味受体生物学、肠道内分泌和蛋白质设计的发展，一个更有意思的问题开始出现：未来的甜味剂，真的只能负责少提供一点热量吗？
今年，我们的学生也提出了这个问题
今年，我带领的一支高中生iGEM队伍，也提出了一个与此类似的问题。
最初，学生们讨论的还是一个看起来很传统的目标：能不能利用合成生物学，生产一种更健康的甜味来源？
但随着资料越查越多，大家逐渐发现，“寻找一种没有热量的糖”可能只是这个问题最浅的一层。既然合成生物学已经可以制造新的甜味分子，我们为什么只追求甜度更高、热量更低和生产成本更便宜？有没有可能进一步设计一种甜味剂，让它在保留甜味的同时，也对人体代谢产生更有利的影响？
大家最终把目光放在了巴西甜蛋白Brazzein上。
这里的“巴西甜”很容易让人误以为它来自南美洲的巴西。实际上，Brazzein最初发现于中非植物Pentadiplandra brazzeana的果实中，其名称来自植物的种名，而不是国家Brazil。
天然成熟Brazzein只有54个氨基酸，却具有很高的甜度。最初的鉴定研究显示，当它与2%的蔗糖溶液比较时，甜度可达到蔗糖的大约2000倍；与10%的蔗糖溶液比较时，则约为500倍。[10]所谓“多少倍甜”并不是一个固定不变的数字，而会受到参照浓度、检测方法和食品环境影响，因此更准确的说法是数百至上千倍。
Brazzein还具有相对较好的耐热性。由于使用量非常低，即使它本质上是一种能够被消化的蛋白质，实际带来的能量也非常有限。这让它成为一种具有食品应用潜力的高倍甜味蛋白。
不过，学生们真正感兴趣的，并不只是它“很甜”。
Brazzein与蔗糖、三氯蔗糖和甜菊糖苷有一个根本区别：它不是一个简单的小分子或糖苷，而是一条具有特定三维结构的蛋白质。
这意味着，它可以被设计。
蛋白质甜味剂真正特别的地方，是可以被重新设计
人类感知甜味，主要依靠由T1R2和T1R3两个亚基组成的甜味受体。糖、人工甜味剂、某些氨基酸和甜味蛋白的结构差异巨大，却可以从不同位置、以不同方式激活同一套受体系统。
现有的突变和结构—功能研究表明，Brazzein的甜味并不是由某一个氨基酸单独决定的，而与蛋白质表面多个区域、局部电荷分布和空间构象有关。[11]改变某些关键氨基酸，可能提高或降低甜味，也可能同时影响蛋白质的稳定性、折叠和表达。
这和传统甜味剂的开发逻辑很不一样。
对于蔗糖来说，我们很难在保留其身份的同时，大幅改写它与人体受体的作用方式。但蛋白质本身就是由氨基酸序列决定结构和功能的。研究者可以改变一个或几个氨基酸，观察蛋白质是否更甜、是否更加稳定、余味是否减弱，以及对甜味受体的激活方式是否改变。
2025年，两项独立研究利用冷冻电镜解析了人类T1R2/T1R3甜味受体及其与多种甜味配体结合时的结构，为理解化学结构差异巨大的分子如何激活同一套甜味受体提供了新的依据。[12,13]这也让基于受体结构设计甜味分子，从一种经验性尝试逐渐变成了可以计算和验证的问题。
过去设计一种新的甜味蛋白，很大程度上依赖逐个突变和反复试错。现在，研究者可以结合蛋白质结构预测、分子对接、分子动力学和机器学习，在计算机中先筛选大量候选序列，再把其中最有希望的变体交给实验验证。
这正是我们今年项目希望探索的方向。
学生们并不是简单地找到Brazzein的基因，然后让大肠杆菌生产出一种甜味蛋白。我们的设想，是先利用人工智能和蛋白质工程设计Brazzein变体，再用微生物表达系统验证这些蛋白能否被稳定生产，并进一步比较它们的结构、稳定性和甜味受体激活能力。
在项目早期，大肠杆菌适合用于快速验证不同序列能否表达。但甜味蛋白真正进入食品生产，还要面对正确折叠、纯化成本、杂质控制、食品安全和规模化发酵等问题。酵母具有真核蛋白折叠和分泌能力，此前也已有研究在毕赤酵母中表达并纯化出具有甜味活性的Brazzein，因此是值得继续评估的生产底盘之一。[14]
可设计并不等于可预测。一个看起来能够增强受体结合的氨基酸突变，也可能破坏蛋白质折叠，降低表达量，改变稳定性，或者带来新的免疫原性风险。这也是学生真正开始做实验以后必须面对的问题：计算机给出的“最优序列”，未必是细胞愿意生产、人体适合摄入的序列。
不过，生产出Brazzein仍然只是第一步。真正让这个问题变得有趣的，是甜味受体并不只存在于舌头上。
这并不意味着Brazzein已经被证明能够在肠道中调节激素。学生们提出的是一个更基础的问题：既然甜味感知系统还存在于人体其他组织中，那么对甜味蛋白的设计，是否可能产生口腔味觉之外的生理后果？
人体不只有舌头会“尝甜”
长期以来，人们以为甜味受体的任务，就是帮助我们判断食物甜不甜。糖或甜味剂进入口腔，与味觉细胞表面的T1R2/T1R3结合，味觉信号传入大脑，我们便感受到了甜味。
后来研究者发现，这套受体并没有被限制在味蕾中。
在胃肠道等组织中，也可以检测到T1R2、T1R3以及与甜味信号传导有关的分子。它们并不会让人产生一种来自肠道的主观甜味，而可能参与识别营养物质是否到达，并影响转运蛋白、肠道激素和后续代谢反应。
2007年的一项经典研究发现，人肠内分泌细胞系表达甜味受体和相关信号分子。在这种细胞模型中，葡萄糖和三氯蔗糖能够促进GLP-1释放，而阻断甜味受体或干扰相关信号后，这种反应会减弱。[15]
这让研究者产生了一个非常诱人的设想：如果肠道也能感知甜味，那么是否可以不用摄入大量糖，只利用某种低热量甜味剂激活肠道感知系统，就诱导身体释放有利于血糖和食欲调节的激素？
其中最受关注的，就是GLP-1。
GLP-1是一种在进食后由肠内分泌细胞释放的激素。它能够促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空，并参与饱腹感调节。如今，GLP-1受体激动剂已经成为2型糖尿病和肥胖治疗中的重要药物。
因此，从逻辑上看，如果某种食品成分可以稳定促进人体自身释放GLP-1，它似乎就有可能从普通甜味来源，向代谢调节工具迈出一步。
小规模人体机制试验也提供了一部分支持。研究者在健康受试者中使用甜味受体拮抗剂lactisole后，发现葡萄糖诱导的GLP-1和PYY反应有所下降。[16]这说明肠道甜味感知系统可能参与了人体对葡萄糖的识别，但这种“参与”并不等于长期激活它就能够减肥或改善糖尿病。
问题也恰恰出在这里：肠道能够感知糖，并不等于所有能让舌头感觉甜的物质，都能在肠道产生相同效果。
舌头觉得一样甜，身体收到的却不是同一个信号
在培养皿中，三氯蔗糖可以促进部分肠内分泌细胞释放GLP-1。但进入真实人体后，结果没有这么整齐。
有研究将三氯蔗糖直接送入健康受试者胃内，没有观察到明显的GLP-1、GIP和胰岛素升高，也没有发现胃排空速度发生显著变化。[17]另一些口服试验同样发现，单独摄入三氯蔗糖并不能稳定提高GLP-1和PYY，也没有明显降低受试者的食欲。[18]
这并不一定说明肠道甜味受体没有作用，而是说明人体的营养感知远比“一种受体对应一种激素”复杂。
真正的葡萄糖到达小肠后，不仅可能参与甜味受体信号，还会被钠—葡萄糖协同转运蛋白等营养转运系统识别和吸收，并进入细胞代谢。肠道收到的不是一个单独的“甜”信号，而是一整套同时包含味觉、营养吸收、能量状态、神经反馈和激素变化的信息。
许多非营养性甜味剂只能模拟其中一部分。它们能够让舌头产生甜味，却不会像葡萄糖一样被吸收和利用。因此，它们可以绕过糖带来的直接能量负荷，却未必能完整复制真正营养物质在肠道中产生的生理反应。
更复杂的是，一些甜味物质即使能够刺激GLP-1释放，走的也未必是甜味受体这条路。2023年的一项研究发现，甜菊糖苷Rebaudioside A可以促进小鼠和人来源肠内分泌细胞释放GLP-1，但主要涉及苦味信号通路，而不是经典的甜味受体机制。
所以，“一种物质尝起来很甜”“它能够激活甜味受体”以及“它能够改善人体血糖”，其实是三个不同层级的问题。
从第一个问题跳到第三个问题，中间还有很长的证据链。
那么，Brazzein能不能调节血糖？
到目前为止，最严谨的回答仍然是：我们还不知道。
Brazzein目前最明确的价值，是可以在很低的使用量下提供甜味。如果它被用于替代食品中的一部分添加糖，并且没有被其他高热量食物补偿，就有可能间接减少糖和总能量摄入，降低相应的餐后葡萄糖负荷。
但这仍然属于替代糖的作用，不等于Brazzein本身具有降糖功能，更不等于它可以治疗糖尿病。
首先，Brazzein是一种蛋白质。它进入消化道以后，会面临胃酸和多种蛋白酶的作用。即使它在食品加工环境中相对稳定，也不能直接推出它在人体消化道中能够保持完整。究竟有多少完整蛋白可以到达小肠不同区域，经过消化后是否仍能作用于相关受体，需要单独进行模拟消化、细胞和动物实验。
其次，舌头上的T1R2/T1R3和肠道中的相关受体虽然由相同基因编码，但所处的细胞环境、暴露方式和下游信号并不完全相同。一个Brazzein变体在口腔中更甜，不能自动推出它在肠道中更容易促进GLP-1释放。
再次，即使某个变体在细胞实验中能够促进GLP-1，也不能因此宣称它具有减肥或降糖作用。研究还需要依次回答有效浓度、消化稳定性、动物代谢反应、人体急性反应、长期安全性，以及最终能否改善体重、空腹血糖或糖化血红蛋白。
甜味蛋白作为食品原料，还需要考虑潜在免疫原性、过敏风险、发酵杂质、批次一致性和预期摄入量。2025年已经有研究对由酵母精密发酵生产的Brazzein开展系统毒理学评价，但这类研究解决的是特定生产工艺和使用条件下的食品安全性问题，并不能证明它具有降糖、减重或代谢治疗作用。
所以，我们带领学生开展这个项目，并不是先假定Brazzein能够降低血糖，再去寻找支持这个结论的证据。
恰恰相反，真正有价值的做法，是把这个听起来很美好的设想拆成一连串能够验证的问题：哪些氨基酸决定Brazzein与甜味受体的相互作用？改变蛋白质结构以后，表达量、稳定性和甜味会发生什么变化？大肠杆菌和酵母能否稳定生产这些变体？我们能否建立合适的受体检测平台，比较不同蛋白的激活能力？
我们今年能够直接验证的，主要是蛋白质设计、微生物表达、结构稳定性和甜味受体激活。至于GLP-1释放、血糖调节和人体代谢效应，属于需要在后续细胞、动物和临床研究中逐级推进的问题。
这不是项目的缺陷，而是科研本来的样子。
宣传习惯从一个特点直接跳到一个结果：天然、零糖、甜，所以更加健康；能够影响某种受体，所以可能改善血糖。但科学必须把中间每一级台阶都踩实。
下一代甜味剂设计的，可能不只是甜度
如果未来真的要让甜味剂参与代谢调节，研究目标可能至少要发生三个变化。
第一，评价一种甜味剂时，不能只看甜度和热量。
现有食品开发常用的指标包括甜度倍数、起甜速度、持续时间、苦味和金属余味、热稳定性、溶解性及成本。这些指标决定了一种甜味剂是否好吃、好用，是否方便进入食品生产。
但所谓的代谢型甜味剂还需要增加另一组指标：它是否会被消化吸收，能否到达特定肠段，经过消化后形成什么产物，是否影响肠道激素、营养转运和食欲，以及长期摄入后对体重和血糖究竟有什么影响。
第二，未来设计的可能不是一种“最甜”的分子，而是一种能在特定位置产生特定信号的分子。
舌头上的甜味受体负责形成味觉，胃肠道中的营养感知系统则参与吸收和代谢调节。理想的下一代甜味剂，未必需要把所有位置的甜味受体都激活得更强。它可能需要在口腔中提供接近蔗糖的味觉，却在胃肠道中保持相对惰性；也可能借助包埋、缓释和结构设计，到达特定肠段后再发挥作用。
这已经不只是食品化学问题，而开始接近受体药理学和递送系统。
第三，未来的甜味剂可能会出现明显分化。
一类仍然是食品甜味剂，目标是安全、好吃、稳定、价格合理，主要作用是替代添加糖。
另一类可能成为代谢型食品成分。它不仅需要提供甜味，还要经过人体试验证明，能够以可重复的方式影响饱腹感、营养吸收或肠道激素。
再往前一步，如果一个分子被宣称可以预防、改善甚至治疗肥胖或糖尿病，它就不能再只按照普通食品配料的标准接受评价。它需要明确的作用机制、剂量范围、药代或消化过程、安全性数据和临床终点，也需要面对食品、医学营养品与药物之间的监管边界。
从这个意义上说，甜味剂能否成为代谢疾病治疗的一部分，并不只是一个技术问题。即使我们能够设计出这样的分子，还要回答它究竟属于食品，还是已经成为一种药物。
我们真正要重新理解的，是甜味本身
人类最早寻找甜味剂，是为了获得甜，又尽量少摄入糖。
这个目标并没有错。对于每天摄入大量含糖饮料和加工食品的人来说，用低热量甜味剂替代一部分添加糖，仍然可能是一种现实的减糖工具。
但经过几十年的研究，我们也越来越清楚：甜味与代谢之间的关系，不是把蔗糖替换成另一个甜分子就能完全解决的。
甜味不是一个孤立的口腔体验。
当一种食物进入人体，舌头在判断它是否甜，大脑在预测能量是否即将到来，肠道在识别其中的营养物质，胰腺在调整激素分泌，肝脏、肌肉和脂肪组织也在决定怎样处理这些能量。真正的代谢反应，是这一整套系统共同作用的结果。
像Brazzein这样的甜味蛋白，首先是一种具有潜力的高倍甜味原料；同时，它又是一种可以利用蛋白质工程和人工智能重新设计的受体配体。它最终能否进一步参与代谢调节，目前没有足够证据下结论，但它至少让我们看见了一种不同的研究方向：甜味分子不一定只能从自然界中寻找，也可以根据我们对蛋白质结构和受体机制的理解进行设计。
今天，我们的学生首先需要解决的，仍然是一些具体而基础的问题：能不能把这个蛋白稳定表达出来，能不能验证其甜味受体活性，能不能通过结构设计获得性能更好的变体。
但他们提出的问题已经走得更远：
当人类已经能够修改一个甜味蛋白的序列，我们究竟只是想把它设计得更甜，还是希望重新设计甜味进入身体以后产生的信号？
前者是食品工程。
后者则开始进入受体生物学、代谢生理学和精准营养的边界。
下一代甜味剂的竞争，或许不再只是看谁更甜。
而是谁更符合人体代谢规律。
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