Cell Biomaterials | 双特异融合蛋白同步阻断IL-1β/VEGF，打破黄斑变性炎症-血管新生恶性循环|vegf|细胞|融合蛋白|血管|视网膜|黄斑变性炎症

新生血管性年龄相关性黄斑变性（ nAMD ）是造成老年人不可逆重度视力损伤的首要元凶。目前临床一线抗 VEGF 疗法仅抑制病理性血管生成，无法干预病灶持续慢性炎症； IL-1β 介导的炎症通路会持续促进 VEGF 分泌，形成难以根治的 “ 炎症 - 血管新生 ” 恶性循环，长期给药后大量患者出现液体渗漏、地图萎缩等治疗瓶颈【1-3】。

苏州大学陈倩、同济大学杨洋团队在 Cell Biomaterials 杂志上发表了题为 Engineered Bispecific Antibodies Targeting IL-1 and VEGF for Synergistic Neovascular Age-related Macular Degeneration Treatment 的研究论文。研究团队通过构建六款模块化 Fc 融合双特异蛋白，并筛选得到优化型双特异性融合蛋白 YY0431-3 ，可同时高亲和力中和促血管生成因子 VEGF 与促炎细胞因子 IL-1β 。体外实验证实 YY0431-3 具备显著协同抑制效应，双重阻断 NF- κB 炎症通路与 MAPK-ERK 增殖通路；激光诱导脉络膜新生血管（ CNV ）小鼠模型证明，玻璃体腔注射 YY0431-3 降低血管渗漏、缩小病灶厚度、修复视网膜感光功能，药效全面优于单靶点抗体与临床药物雷珠单抗；高剂量安全性验证证实其无眼局部刺激、无全身脏器毒性，具备优异临床转化潜力。该 VEGF/IL-1β 双阻断策略，为炎症驱动型眼底疾病开辟了全新多靶点治疗范式。

该团队基于人源天然受体胞外结构域，搭建六款 Fc 融合型双特异性蛋白（ YY0431-1~YY0431-6 ），分子分为两大功能模块，除以以柔性 (GGGGS)₃ 连接肽降低空间位阻外，包含 VEGF 捕获模块： VEGFR1D2+VEGFR2D3 双结构域，高亲和力识别 VEGFA ，紧凑分子结构实现高效配体截留；以及 IL-1β 中和模块： IL-1R1+IL-1RAcP 胞外片段，完整复刻天然三元受体结合界面，最大化结合亲和力，隔绝 IL-1β 下游炎症信号。团队通过内皮细胞增殖、划痕迁移、管形成、巨噬细胞炎症分泌多重体外功能筛选， YY0431-3 凭借最优空间排布脱颖而出，保留双靶点完整结合活性，体外生物活性显著优于其余变体。在激光诱导脉络膜新生血管小鼠模型中，玻璃体腔注射 YY0431-3 可大幅降低眼底血管渗漏、缩小病灶厚度，修复感光细胞生理功能。高治疗剂量的长期安全性验证显示，该分子无眼局部刺激、无全身脏器损伤，不会诱发全身或视网膜炎症，适配眼底反复注射的临床需求。

该文章核心创新点包括（ 1 ）靶点组合创新：提出 VEGF+IL-1β 双阻断策略，直击 nAMD 炎症 - 血管新生恶性循环根源，同时实现抗炎、抑新生血管、修复视网膜功能三重获益，优于所有单靶点药物；（ 2 ）分子结构优化：模块化受体融合设计，柔性连接肽消除空间位阻，双靶点结合活性完整保留，工艺可规模化放大；（ 3 ）安全转化潜力：十倍治疗剂量无明显毒副作用，适配眼底疾病长期给药场景，可拓展至其他炎症相关视网膜病变。

综上，该研究提出 VEGF+IL-1β 双重阻断策略，直击 nAMD 发病根源，模块化融合蛋白工艺易规模化生产，为炎症驱动型眼底新生血管疾病提供全新治疗候选药物。

原文链接：https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00204-7

制版人：十一

参考文献

1. Ying, G., and VanderBeek , B.L. (2024). Radiotherapy for anti-vascular endothelial growth factor injections for neovascular age-related macular degeneration.The Lancet.404 , 4-5.

2. Kuchroo , M., DiStasio , M., Song, E., Calapkulu , E., Zhang, L., Ige , M., Sheth , A.H., Majdoubi , A., Menon, M., and Tong, A., et al. (2023) Single-cell analysis reveals inflammatory interactions driving macular degeneration.Nat.Commun. 14 , 2589.

3. Klein, B.E.K. and Klein, R. (2009). Forecasting Age-Related Macular Degeneration Through 2050.JAMA. 301 , 2152-2153.

学术合作组织

（*排名不分先后）