肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居高不下，严重威胁人类健康。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群失调与肝癌的发生发展密切相关。然而，特定肠道菌群如何直接参与肝癌发生、调控肿瘤进展的具体分子机制仍不明确，限制了基于菌群的肝癌诊疗策略开发。
近日，中山大学附属第六医院李孟鸿教授团队在Journal of Extracellular Vesicles上发表了题为"Enterococcus faecalis Extracellular Vesicles Deliver the Bacterial GTPase Obg to Hijack mTOR Signalling in Hepatocellular Carcinoma"的研究论文。该研究首次揭示肿瘤内定植的粪肠球菌（Enterococcus faecalis）通过其分泌的细胞外囊泡（Extracellular vesicles）递送细菌GTP酶—Obg蛋白，直接激活宿主mTOR信号通路，从而促进肝癌发生发展。这一发现建立了肠道菌群与肝癌之间的因果关联，揭示了一种全新的跨界信号调控机制，为肝癌的个体化治疗提供了新靶点和新思路。
研究团队首先通过临床样本分析发现，粪肠球菌在人肝癌组织中显著富集，且其丰度与肝癌关键标志物AFP和PIVKA-II的水平密切相关。体外细胞实验和体内动物模型均证实粪肠球菌及其条件培养基对肝癌的促进作用。进一步实验证明，粪肠球菌来源的细胞外囊泡（EF-EVs）通过动力蛋白依赖的内吞作用进入肝癌细胞，并激活宿主的mTOR信号通路。进一步的蛋白质组学分析鉴定出细胞外囊泡中包含的一种细菌GTP酶—Obg蛋白。本研究首次发现，粪肠球菌来源的Obg蛋白可以通过细胞外囊泡递送至宿主肝癌细胞内，直接结合并激活mTOR信号通路。
图：粪肠球菌的细胞外囊泡通过促进mTOR信号通路促进肝癌进展
图：EF-Obg结合并激活mTOR信号通路促进肝癌进展
分子机制研究显示， EF-Obg含有一个Ras样GTP结合结构域，与mTOR的经典激活因子Rheb具有显著的同源性。实验证明，Obg蛋白通过其保守的G1基序直接与mTOR蛋白结合，从而激活mTOR及其下游信号通路，促进蛋白翻译和细胞增殖。利用CRISPR干扰（CRISPRi）技术特异性敲低粪肠球菌中的obg基因后，粪肠球菌丧失了激活mTOR通路的能力，其促肿瘤发生的作用也显著减弱。临床样本分析显示，肝癌组织中EF-Obg的高表达与mTOR通路的过度激活以及患者生存期缩短显著相关。
基于上述机制，研究团队在粪肠球菌定植的肝癌原位模型中测试了mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）的治疗效果。结果显示，依维莫司能够有效抑制肿瘤生长，表明对于高粪肠球菌负荷的肝癌患者，mTOR抑制剂可能具有更好的治疗效果。这一发现为基于菌群特征的肝癌个体化治疗提供了重要的理论依据和实验支持。
该研究不仅首次在肿瘤内定植的粪肠球菌与肝癌发生之间建立了因果关系，更揭示了一种全新的跨界信号调控机制——细菌GTP酶—Obg可以直接激活宿主关键生长信号通路mTOR。这一发现拓展了我们对肠道菌群与肿瘤相互作用的认知，为理解菌群在肿瘤发生中的作用提供了新视角。同时，该研究也为肝癌的个体化治疗提供了新思路；EF-Obg也有望成为肝癌预后评估的新型生物标志物。
本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用研究基金、广州市科技计划项目的的经费支持。中山六院胃肠病学研究所李孟鸿教授、孟祥祺副研究员和中山大学肿瘤防治中心周仲国教授为本研究工作的共同通讯作者。中山六院胃肠病学研究所硕士研究生马宁，博士研究生谢小珊及硕士研究生王佳睿为论文的共同第一作者。
专家介绍
胃肠病学研究所 李孟鸿教授
李孟鸿教授，国家特聘专家，中山大学胃肠病学研究所教授。曾任美国最佳癌症中心-MD安德森癌症中心终身正教授，M.D.Anderson癌症中心终身教授评定委员会委员和研究教授评定委员会副主席。
研究领域：致力于分子细胞肿瘤学研究，在细胞周期、泛素化调控肿瘤发生发展、肿瘤代谢、肠道微生态等方向系统地开展了深入的探讨。近年来，作为通讯作者（共同）在Cancer Cell, Cell Research, JCI, JNCI, Nature Commun, PNAS等高水平杂志发表相关文章，累计被引用13000余次。
供稿科室：中山六院胃肠病学研究所
责任编辑：张婷婷
初审：张源泉
审核：乐虞莹
终审：李文敏
审定发布：龙波
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