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导读

最近，日本东北大学Yujiro Hayashi课题组，报道了一种Hayashi-Jørgensen催化剂催化的、不对称形式氮杂-[3+2]环加成反应，可以非对映选择性和对映选择性合成3,4-顺式双取代吡咯烷。此形式环加成通过Michael加成和环化串联反应发生转化，具有优异的底物普适性和官能团耐受性，并成功应用于活性海洋天然产物(−)-Kainic acid（红藻氨酸）和(−)-Domoic acid（软骨藻酸）“反应瓶经济性”全合成（pot economy）。相关研究成果于近期在线发表在JACS Au杂志上（JACS Au, DOI: 10.1021/jacsau.6c00915）。

背景

背景介绍和研究计划：吡咯烷（pyrrolidine）是生物活性天然产物和药物分子中广泛存在的杂环片段。发展出高效、实用和环境友好的多取代吡咯烷合成方法，仍然具有重要研究价值。(−)-Kainic acid（红藻氨酸,1）和(−)-Domoic acid（软骨藻酸,2）等活性天然产物是其中的典型分子，具有3,4-顺式双取代吡咯烷核心骨架和三个连续立体中心。

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(Figure 1，来源：JACS Au）

其中，(−)-Kainic acid（1）是在1953年从红藻Digenea simplex中首次分离鉴别得出的活性海洋天然产物（10.1248/yakushi1947.73.9_1026），具有强效驱虫和神经兴奋活性（10.1038/181761b0），并可作为研究兴奋性毒性和神经退行性疾病的重要神经药理学探针（10.1038/263244a0）。(−)-Domoic acid（2）是从Chondria armata中分离鉴别得出的活性海洋天然产物（10.1248/cpb.6.578b），也具有强效神经兴奋活性。

全合成方面，(−)-Kainic acid（1）相关全合成很多，但更复杂的(−)-Domoic acid（2）目前仅有Yasufumi Ohfune组（10.1021/ja00376a048）和Hitoshi Ouchi组（10.1039/d2ob02325c）报道过其全合成。相关工作主要应用手性前体参与的非对映选择性转化，例如非对映选择性氮杂-[3+2]环加成反应（Scheme 1eq 1和2），完成全合成。以非手性前体为原料的催化不对称合成方法，目前仅有一个案例报道且对映选择性较差（Scheme 1eq 3）。

此文Yujiro Hayashi课题组计划以非手性前体为原料，发展出一种催化不对称氮杂-[3+2]环加成反应，并据此完成(−)-Kainic acid（1）和(−)-Domoic acid（2）的“反应瓶经济性”全合成（pot economy）。不同于原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性等指导规则，“反应瓶经济性”是此文课题组先前基于一锅反应提出的一种高效全合成指导规则（DOI: 10.1039/c5sc02913a）。

( S cheme 1 ，来源： JACS Au ）
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( S cheme 1 ，来源： JACS Au ）

图文解析

方法学研究：作者首先以硝基烯烃3和醛4a为模板底物，以组内和Jørgensen组独特发展出的二苯基脯氨醇硅醚（Hayashi-Jørgensen催化剂）为催化剂，开展反应条件筛选研究。通过筛选添加剂，得出如Table 1中entry 5所示优选反应条件，能以98%的高收率得到理想产物5a。所得非对映选择性混合物5a经去氧化反应，可转化成3,4-顺式双取代吡咯烷8a，并具有优异的对映选择性和顺/反选择性（eq 5）。

(Table 1，来源：JACS Au）
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(Table 1，来源：JACS Au）
(eq 5，来源：JACS Au）
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(eq 5，来源：JACS Au）

此形式氮杂-[3+2]环加成反应机理如Scheme 2所示：硝基烯烃3和醛4a在催化剂作用下，发生Michael加成得到亚胺离子中间体7；7经分子内亲核加成发生环化得到副产物6，6水解后得到产物5a。

(Scheme 2，来源：JACS Au）
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(Scheme 2，来源：JACS Au）

如Table 2所示，在优选不对称形式氮杂-[3+2]环加成反应和去氧化反应条件下，多种直链或支链烷基醛以及芳香醛4，能和3以优异的两步反应收率和对映选择性、顺/反选择性，转化成对应3,4-顺式双取代吡咯烷8。反应兼容苄氧基、硅氧基、酯基、炔基等多重官能团。其中，ent-5i是应用相反构型催化剂得到，可作为(−)-Kainic acid（1）和(−)-Domoic acid（2）的全合成前体。

(Table 2，来源：JACS Au）
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(Table 2，来源：JACS Au）

全合成研究：为了完成(−)-Kainic acid（红藻氨酸,1）全合成，作者提出如Scheme3所示逆合成分析：3和4i经氮杂-[3+2]环加成所得ent-5i，经氰基化和α-烷基化得到11；11经Nef反应、亚甲基化、脱保护基、水解、异构化等反应，转化成(−)-Kainic acid（1）。

(Scheme 3，来源：JACS Au）
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(Scheme 3，来源：JACS Au）

如Scheme4所示，经Henry反应和脱水消除一锅反应所得硝基烯烃3，和4i经氮杂-[3+2]环加成、甲基化、氰基化一锅反应得到13。13经Eschenmoser亚甲基化、共轭烯基还原一锅反应，得到11。11经Nef反应、Julia类亚甲基化（10.1021/acs.orglett.5b01049）一锅反应，得到9。9经水解反应，转化成(−)-Kainic acid（1），实现其“反应瓶经济性”全合成。

(Scheme 4，来源：JACS Au）
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(Scheme 4，来源：JACS Au）

为了完成(−)-Domoic acid（软骨藻酸,2）全合成，作者提出如Scheme5所示逆合成分析：21和4i经氮杂-[3+2]环加成所得20，经Nef反应、Seyferth−Gilbert炔基化、Z选择性Michael加成、还原反应转化成16；16再经烯基化反应，转化成(−)-Domoic acid（2）。

(Scheme 5，来源：JACS Au）
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(Scheme 5，来源：JACS Au）

如Scheme6所示，硝基烯烃21和4i经氮杂-[3+2]环加成、甲基化一锅反应得到22。22经Nef反应、Seyferth−Gilbert炔基化一锅反应，得到18。18经酯化、Z选择性Michael加成一锅反应，得到23。23经酯还原和二氧化锰氧化两步两锅反应，得到16。16经E选择性Julia烯基化得到25，再经脱烯丙基、氰基化一锅反应得到27α和27β（可者可部分发生差向异构化，eq 7）。其中的27β经甲酯化两步一锅反应转化成29β，再经脱Boc和叔丁基、酯水解一锅反应转化成(−)-Domoic acid（2），实现其“反应瓶经济性”全合成。

(Scheme 6，来源：JACS Au）
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(Scheme 6，来源：JACS Au）
(eq 7，来源：JACS Au）
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(eq 7，来源：JACS Au）

总结

Yujiro Hayashi课题组发展出一种有机催化不对称形式氮杂-[3+2]环加成反应，可以立体选择性合成3,4-顺式双取代吡咯烷产物。所得产物可以作为通用合成子，经Nef反应、烯基化等反应，完成具有复杂吡咯烷结构生物活性天然产物全合成。

论文信息

Organocatalytic Asymmetric Formal Aza-[3+2] Cycloaddition via Domino Michael/Acetalization: Stereoselective Access to 3,4-cis-Disubstituted Pyrrolidines and Pot-Economical Total Syntheses of (−)-Kainic Acid and (−)-Domoic Acid

Yutaro Hatano; Hinata Odaira; Toshiki Tachibana; Yujiro Hayashi *

JACS Au (2026), https://doi.org/10.1021/jacsau.6c00915

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