生长分化因子15（GDF15）是一种内分泌激素，能够通过抑制食欲来降低体重。2023年，加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）大学的王冬冬等在《自然》（Nature）上发表，揭示了GDF15还能增加肌肉的能量消耗，从而帮助对抗减重平台期。
近年来，GDF15的抗炎活性也逐渐被认识。王冬冬课等也曾在综述文章中介绍了GDF15与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）之间的关联。MASH的主要特征包括肝细胞损伤、炎症以及进行性肝纤维化，这些病理变化共同增加了患者发生肝硬化、肝功能失代偿甚至死亡的风险。在MASH及晚期肝纤维化患者中，GDF15的水平通常会持续升高。
目前，关于GDF15与MASH之间仍存在一些科学问题未得到明确解答，例如GDF15在MASH中究竟是发挥保护作用还是损伤作用？如果存在保护作用，其具体的作用机制是什么？
近日，王冬冬课题组联合Steinberg课题组在《细胞-代谢》发表了一篇新论文，为这些问题提供了全新认知。该研究系统揭示了GDF15抗炎作用的新机制，并发现了一条此前未被认识的“脑-肝”通路，该通路能够保护肝脏免受炎症损伤。
小鼠实验中，研究团队首先将小鼠饲养在更接近其生理舒适温度的热中性环境，以减少慢性冷应激对代谢和免疫研究结果的干扰。与此前在室温条件下饲喂高脂饮食小鼠的研究结果不同，野生型小鼠与GDF15敲除小鼠在肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变评分方面并无显著差异。
然而，令人意外的是，尽管两组小鼠的肝脏脂肪变性程度相近，GDF15敲除小鼠的肝脏炎症评分却明显升高，并导致其代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）活动度评分轻度增加（图1）。与炎症加重相一致，GDF15敲除小鼠还表现出更严重的肝纤维化。研究者在GDF15受体——GFRAL敲除小鼠中也观察到了类似现象（图S1）。这些结果表明，在热中性环境下饲喂高脂饮食的小鼠中，GDF15或其受体缺失可在不依赖肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗的情况下，加重肝脏炎症和纤维化。
在另外一组小鼠实验中，研究人员还发现重组GDF15和热量限制处理均减轻了肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变。然而，在脂肪变性和气球样变程度相近的情况下，只有GDF15组的肝脏炎症评分显著降低（图1）。综合结果表明，尽管GDF15与热量限制对肝脏脂肪变性的改善程度相近，GDF15在减轻肝脏炎症和纤维化损伤方面更为有效。
▲图1. GDF15缺失加重肝脏炎症和纤维化；相对于热量限制（CR）组，重组GDF15更能有效减轻肝脏炎症和纤维化损伤。（图片来源：论文作者提供）
▲图S1. 在热中性环境下饲喂高脂、高果糖饮食的小鼠中，敲除GFRAL会加重肝脏炎症和纤维化。（图片来源：论文作者提供）
随后，研究人员对小鼠肝脏进行了RNA测序分析。尽管GDF15组与热量限制组小鼠的肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变程度相近，GDF15处理所引起的差异表达基因数量却比热量限制组高出约50%。GDF15组与热量限制组共有的差异表达基因仅有88个，约占差异表达基因总数的15%，说明GDF15与热量限制改善MASH的作用机制存在显著差异（图2）。
具体而言，与空白对照组相比，GDF15处理主要影响与免疫功能相关的基因，包括白细胞功能、细胞间黏附和T细胞活化等通路；而热量限制主要影响脂肪酸代谢和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路。其他分析还发现，GDF15能够在肝脏中启动一系列免疫调节通路，而这一作用在很大程度上独立于热量限制（图2）。
此外，蛋白质组学分析表明，与热量限制不同，GDF15可独立诱导肝脏发生抗炎和抗纤维化转变，同时引起一系列保护性或代偿性变化，并增强补体系统相关反应（图2）。
▲图2. GDF15可独立于热量限制，在肝脏中诱导抗炎程序启动。（图片来源：论文作者提供）
后续的空间转录组学分析结果显示，GDF15减少了活化的肝星状细胞/肌成纤维细胞、促炎性巨噬细胞和浆细胞样B细胞的丰度，但并未改变肝细胞和胆管细胞等肝实质细胞的数量（图3）。
此外，GDF15可显著重塑肝脏免疫细胞的功能状态。这些发现提示，GDF15可通过抑制免疫细胞活化减轻肝脏炎症，而这一作用机制部分独立于热量限制和降低体重。
与免疫细胞活化降低相一致，GDF15还使这些免疫细胞进入代谢活性较低的状态。总体而言，GDF15可将肝脏免疫微环境重塑为一种活化程度更低、免疫耐受性更强且代谢活性较弱的状态，这一作用在Kupffer Cells和促炎性免疫细胞中尤为明显，与其在MASH中的抗炎和抗纤维化作用一致（图3）。
▲图3. 与热量限制相比，GDF15重塑了肝脏免疫和纤维化微环境。（图片来源：论文作者提供）
为确定GDF15在肝脏中的抗炎和抗纤维化作用是否由其受体GFRAL介导，研究人员在GFRAL敲除小鼠中开展了进一步实验。与此前在野生型小鼠中的研究结果不同，GDF15未能改善GFRAL敲除小鼠的肝脏炎症和纤维化（图4）。这一结果表明，GDF15对肝脏炎症的药理学改善作用依赖于GFRAL。
后续更多分析结果显示，GDF15首先通过脑内受体GFRAL激活下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴，促进糖皮质激素释放，随后通过肝脏糖皮质激素受体（GR）信号通路抑制MASH中的肝脏炎症（图4）。该机制独立于体重下降和肝脏脂肪变性的改善。
▲图4. GDF15通过GFRAL–糖皮质激素受体（GR）信号通路抑制肝脏炎症，且这一作用独立于肝脏脂肪变性的减轻。（图片来源：论文作者提供）
综上所述，该研究构建了对GDF15新认知：GDF15发挥抗炎活性并不依赖于降低体重；此外，研究揭示了一条此前未被认识的保护肝脏免受炎症损伤的“脑—肝”通路，即GDF15–GFRAL–HPA-GR轴。
这些研究结果表明，GDF15是一种代偿性应激信号，可通过神经免疫通路抑制MASH的疾病进展。同时，靶向GDF15–GFRAL轴有望与现有MASH治疗策略形成互补。现有疗法主要通过减轻肝脏脂肪变性发挥作用，而GDF15–GFRAL通路则可能进一步针对肝脏炎症和纤维化提供治疗获益。
原始论文：
GDF15 suppresses liver inflammation independently of weight loss through neuroendocrine glucocorticoid signaling. Cell Metabolism (2026). DOI: 10.1016/j.cmet.2026.07.008
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