Adv Sci | 彭小忠/舒鹏程/高冉团队揭示NSD2通过H3K36me2依赖性激活EGFR-ERK通路协调皮层神经发生-胶质发生转换的分子机制|egfr|信号|彭小忠|皮层|细胞|胶质|舒鹏程|高冉

近日，中国医学科学院基础医学研究所彭小忠、舒鹏程和中国医学科学院医学实验动物研究所高冉团队在Advanced Science杂志在线发表题为NSD2 Coordinates the Neurogenic-to-GliogenicTransition via H3K36me2-Dependent Activation of theEGFR-ERK Pathway的研究论文。揭示了NSD2通过H3K36me2修饰直接激活Egfr转录并维持ERK信号通路活性，从而驱动皮层发育晚期神经发生-胶质发生转换的完整机制；NSD2缺失则导致胶质生成受阻及学习记忆缺陷。该研究将胶质发育异常与 NSD2 相关智力障碍相联系起来，为 WHS 、 RAUST 及相关神经发育障碍的干预提供了潜在治疗靶点与理论依据。

NSD2 （又称 WHSC1/MMSET ）是催化 H3K36me2 生成的关键酶，定位于人类染色体 4p16.3 。该基因的单倍剂量不足是导致 Rauch- Ste indl 综合征（ RAUST ）的主要原因，同时也是 Wolf-Hirschhorn 综合征（ WHS ）核心表型（以颅面部异常、生长迟缓和智力障碍为特征）的重要致病基础，提示 NSD2 与神经发育障碍密切相关。然而， NSD2 在大脑新皮层发育中的具体作用机制尚不清楚。

为探究这一病理过程的分子机制，该研究利用 EMX1-Cre 和 hGFAP-Cre 工具鼠构建了大脑皮层 NSD2 条件性敲除小鼠模型，发现 P3 时浅层神经元和星形胶质细胞生成减少，而深层神经元与层次结构未受影响，提示发育晚期神经发生向胶质发生的转换受阻。进一步追溯发现， NSD2 缺失导致放射状胶质细胞向胶质能祖细胞的命运转变受阻，过表达 NSD2 则显著促进星形胶质细胞生成。

机制上，研究整合 RNA- seq 和 CUT&Tag 技术，揭示 NSD2 直接结合至表皮生长因子受体 Egfr 基因启动子区域，催化 H3K36me2 修饰并激活其转录，进而维持下游 ERK 信号通路活性；磷酸化 ERK 激活剂在体外和体内均能有效挽救 NSD2 缺失所致的胶质生成障碍。行为学检测显示，敲除小鼠在水迷宫、新物体识别及 Y 字迷宫中表现出显著的学习记忆缺陷，成功模拟了 WHS 和 RAUST 的核心认知表型。