氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 沙晓威
被寄予厚望的多抗（三抗及以上）药物，正在经历一轮重新评估。
在百利天恒最新招股书中，公司此前布局的三款实体瘤四抗产品被移除，仅保留一款针对自免疾病的四抗产品。
多抗曾是百利天恒投入最大的研发方向之一。此次管线调整，表面上看是公司上市前对资源配置的优化，但在IPO这个最需要展示成果的阶段，主动减少“全球首个”的四抗项目，更可能意味着产品的开发潜力并未达到预期。
无独有偶，在此之前，安进、赛诺菲、罗氏等MNC也放弃过多抗项目，预期疗效不明，安全性风险高是主要原因。
随着越来越多的多抗药物进入临床，早期的概念价值正在被消耗殆尽，接下来，将进入热闹与清算并存的阶段。
多抗依旧是潜力十足的下一代治疗方向，但新药研发从来不是炫技，只有真正能够满足临床需求的产品，才能在这一轮淘汰中活下来。
先行者的撤退
“在多特异性药物的引领下，制药行业将迎来第四次革命性浪潮”。
2020年，美国Raymond J. Deshaies教授在《Nature》杂志发表的论文中给出预测。
没人愿意错过机会。百利天恒无疑是这一领域布局最早、最激进的企业之一。
早在2020年，百利天恒便启动GNC038临床试验，成为全球首个进入临床的四特异性抗体，并依托GNC平台陆续开发GNC035、GNC039等多款四抗产品。2022年，公司董事长朱义接受媒体采访时还表示，已着手五抗研发。
果然，没有最多，只有更多。
由于疾病本质上是复杂的，且源于多种因素和介质，因此从理论上看，多抗是有其科学逻辑的。正如双抗本质是通过协同作用，克服单靶点耐药、提高了肿瘤杀伤的特异性。
多抗的目的，则是在单个分子载体上同时完成肿瘤细胞识别锚定、T细胞招募、共刺激信号激活、免疫检查点阻断多重功能，理论上实现多条免疫通路协同，达成“1+1+1＞3”的治疗效果，以此弥补双抗在肿瘤治疗中T细胞活化不足、肿瘤识别特异性有限等短板。
以4 1BB靶点为例，传统4 1BB单抗因靶点全身广泛表达，始终难以平衡疗效与毒性；而多抗可以借助肿瘤抗原的锚定作用，将4 1BB的激活效应限定在肿瘤局部组织，以此降低全身性毒副反应，这也是多抗设计十分重要的理论支撑。
当然，多抗的火热同样离不开IO 2.0时代的行业叙事加持。随着PD-(L)1/VEGF加速迭代单抗趋势得到确认，包括道尔生物、嘉和生物、岸迈生物、泽璟制药等在内的药企纷纷入局，希望在IO 2.0疗法上进一步升级迭代，前瞻布局多抗，甚至卷到了六靶点探索。
多抗领域也诞生了不少BD交易，然而，就在市场期待该领域更进一步时，先行者百利天恒却开始了大规模撤退。
8月6日，百利天恒第四次递表港交所，而在最新的招股书中，公司已经将三款四抗产品从管线中移除。分别为靶向CD3/4-1BB/PD-L1/ROR1的GNC-035；靶向CD3/4-1BB/PD-L1/EGFRvIII的GNC-039；以及未公开靶点的GNC-077（CD3为基础）。肿瘤多抗管线被彻底放弃，仅保留一款自免疾病的靶向CD3/CD19/PD-L1/4-1BB的GNC-038。
事实上，百利天恒此前便已开始降低四抗项目的资源投入。2023年，公司曾调整募集资金使用计划，减少四抗后续II/III期临床开发投入，转而增加ADC等方向投入。
尽管公司当时表示，现有四抗产品临床表现良好，减少投入不会影响研发推进。但如今来看，公司可能就有了撤退的打算。
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现实的困境
无论是双抗还是三抗甚至四抗，都必须证明在现有治疗标准上，提供进一步改善的证据，要么更安全、要么更有效，或者使用更方便，这是创新的最基本要求。
然而，身处IPO的关键窗口期，百利天恒却主动缩减多款自带“全球首个”标签的四抗项目，降低自己的想象空间，侧面反映出多抗的临床表现，没有预期中美好。
这意味着，相比于纸面之上充满想象空间的理论设计，多抗研发所要面对的现实困境则更为棘手。
确实如此。多抗首先面临的是疗效不确定性。
无论是GNC-035、还是GNC-039，都选择了CD3/4-1BB共刺激信号，意在增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤力，再结合PD-L1进一步解除了免疫抑制，理论上能达到最大的协同效应。
但在实体瘤领域，存在明显的异质性，ROR1/EGFRvIII单靶点的亲和力有限，CD3/4-1BB/PD-L1的杀伤效果或许发挥不出来。
更复杂的是，多抗需要同时平衡多个抗体臂的亲和力。不同靶点之间的结合强度、空间结构以及药代动力学特征，都需要精确匹配。而随着分子量增加，药物组织穿透能力也可能下降。最终，多靶点设计可能没有带来预期协同，反而增加了开发难度。
另一大挑战是安全性。
CD3/4-1BB的共刺激效应，叠加PD-L1的免疫抑制解除，使得免疫系统过度激活，会引发细胞因子风暴、自身免疫反应等副作用。
这样的副作用已经在类似产品中体现，赛诺菲的SAR442257是一款靶向CD3/CD38/CD28的三抗，在一项针对血液瘤的I期临床试验中，70.2%（n=33）的患者出现了TEAE，其中CRS最常见，发生率超过55%。最终该药因安全性问题终止开发。
百利天恒的GNC-039靶向脑胶质瘤特异性靶点EGFRvIII，但在脑部及全身复杂的微环境中，CD3与4-1BB带来的免疫毒性极易触及患者耐受极限，这也可能是调整管线的原因之一。
疗效与毒性之间狭窄的治疗窗口，意味着大量多抗候选分子距离真正成药仍存在巨大鸿沟。
当然，百利天恒的转向不是多抗药物的首次调整，多家MNCs早已对多抗的成药性展开了重新评估。
除了前文提及的SAR442257，2023年安进停止了针对CD3/CDH3/MSLN靶点的AMG305的药物开发；2025年，罗氏宣布停止针对实体瘤的三抗产品SAIL66的研发，将管线退回中外制药，对外给出的理由为研发进度缓慢，背后同样暗含临床获益不及预期的现实，不久后中外制药也宣布终止该产品的开发。
从MNC的接连撤退，到国内头部企业的管线瘦身，多抗药物的淘汰期已经提前到来。
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不是数量叠加
事实上，业内对此应该早有预期。双抗领域曾出现过诸多临床翻车案例，三抗、四抗的开发难度更会呈指数级上升，很难简单依靠靶点堆砌实现“大力出奇迹”。毕竟，新药开发不是玩乐高，靶点数量增加，并不代表临床获益同步提升。
回归成药本质，有几重现实问题是企业必须直面的。从靶点选择角度来看，百利天恒本次管线调整释放出明确信号：被裁撤的全部是肿瘤方向多抗，唯一留存的GNC-038将重心放在自免赛道，核心锚定CD19靶点。相较于异质性极强的实体瘤，或许更容易找到安全有效的治疗窗口。
平台技术与产业化能力，同样决定着多抗项目的生死。
为了进一步提升治疗窗口并拓展适应症边界，新一代平台设计开始不断涌现。其中通过前体激活机制提升肿瘤选择性的隐蔽性策略TCE（PRO-TCE），是重要方向。
简单来说，PRO-TCE的核心思路是在CD3结合域和/或TAA结合域上，连接一段可被肿瘤相关蛋白酶特异性切割的“掩蔽肽”。这段掩蔽肽通过空间位阻或弱亲和力结合遮挡关键结合位点，从而降低TCE与CD3或TAA靶点的亲和力，避免全身范围内的T细胞非特异性激活，降低CRS风险。
而这样的设计也并没有削弱杀伤效果。当TCE进入肿瘤微环境后，局部高表达的肿瘤相关蛋白酶会切割掩蔽肽与TCE之间的linker，掩蔽结构被移除，释放出具有完整活性的TCE。此时TCE即可同时结合肿瘤细胞的TAA靶点和T细胞的CD3分子，形成免疫突触并触发T细胞介导的肿瘤杀伤。
百利天恒也没有放弃多抗，其近期公布了一项专利授权，将GNC平台再次升级到五抗，已验证的靶点组合如EGFR/CD3/HER3/PD-L1/4-1BB，理论上该平台最多可升级到六抗。根据专利内容，五抗的靶点亲和力有所提高，在体外试验中展现出了抗肿瘤效果。
只不过，靶点的累积并不等于疗效的叠加，真正进入人体后，能否达到预期效果，是否会引发更严重的副作用，还是未知数。
今年2月，罗氏的创新药研发团队发表了一篇《The making of multispecific immunoglobulins- a clinical perspective》，文章中也提到，功能创新与药物特性之间的平衡最重要。过于复杂的结构不仅使生产和监管审批变得复杂，也带来了不必要的风险。根据需求选择的靶点和设计，让“format follows function”，是药物研发遵守的规律。
产业化层面，由于分子所整合的功能靶点与结构模块越多，分子工程改造与CMC生产制造的难度往往越高。多抗开发普遍面临重链 轻链错配、异构体杂质、蛋白聚集、表达水平偏低、规模化放大困难等产业化痛点。
当然，工艺障碍更多是落地层面的挑战，不少实体瘤多抗项目尚未推进到规模化生产阶段，就已经因临床疗效与安全性问题终止开发。
归根结底，多抗药物依旧是潜力十足的下一代治疗方向，但行业需要摒弃概念画饼，一切价值最终要回归成药本身。多抗赛道已经告别纯粹的概念炒作阶段，FIC的光环、复杂花哨的靶点组合不再是核心竞争力。
因为，无论分子设计多么精巧，评判药物的标尺始终不会改变。
未来赛道竞争的核心，不在于抗体功能臂数量的多少，而在于通过严谨的靶点筛选、精巧的分子结构优化、成熟的平台技术迭代，真正在疗效、安全性与产业化之间找到平衡点，满足临床未被满足的需求。
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