*仅供医学专业人士阅读参考
KRAS及RAS-MAPK通路异常，出现在肺癌、肠癌和胰腺癌等多种癌症中。
近年来，针对特定KRAS突变的药物不断出现，但耐药几乎始终是绕不开的难题。
有些肿瘤细胞通过新的基因变异逃逸，有些重新启动上游信号，还有一部分细胞在药物压力下进入持留状态。
长久以来，一个关键问题一直困扰着医学界：究竟是什么机制使得RAS驱动的肿瘤，在通路被抑制的情况下仍能维持生长和耐药
今天，由复旦大学蓝斐与蔡加彬领衔的研究团队，在Vita上发表一篇重要研究论文。
他们发现，RAS-MAPK信号可启动一套以罕见精氨酸密码子CGA为核心的选择性翻译程序。这个程序通过RSK-METTL13-eEF1A通路提高CGA的解码效率，进而增加一批促肿瘤生长和耐药蛋白的产生；在细胞、患者来源类器官和小鼠模型中，干预METTL13可削弱这一效应，并增强RAS通路抑制剂的抑瘤作用。
复旦大学邢晟晖、李佳慧和葛凌是论文的共同第一作者。
密码子是mRNA上的一段“三个字母代码”。核糖体合成蛋白质时，每次读取3个核苷酸，并据此决定接入哪一种氨基酸。
CGA与另外几种密码子都可编码精氨酸，但CGA在人体基因中使用较少，核糖体读到它时往往容易短暂停顿。
蓝斐/蔡加彬团队利用核糖体测序发现，在KRAS突变细胞中，核糖体在CGA处的停顿明显减少，提示其翻译效率提高；这一变化并未出现在MYC升高或PTEN缺失等其他致癌模型中。
然而，CGA解码所需tRNA的数量并没有增加，说明关键变化并非原料变多，而是翻译机器本身变得更擅长处理这一密码子。
蓝斐/蔡加彬团队统计发现，人类基因组中有约512个基因的CGA使用频率显著偏高，其中相当一部分参与核糖体生成、RNA剪接和细胞周期调控。例如RPL15、SRSF1、CDK4等蛋白，分别涉及蛋白质合成、RNA加工和细胞增殖，很多已被认为与肿瘤生长或耐药有关。
如此一来，RAS信号通过提高CGA解码效率，就无须逐个激活这些功能迥异的基因，而是通过一个翻译层面的共同入口，协调并一举推高这批生存和耐药蛋白的表达。
那么，致癌RAS信号究竟是如何精准调控翻译延伸蛋白的呢？
筛选结果锁定了甲基转移酶METTL13。
蓝斐/蔡加彬团队发现，当RAS-MAPK通路活跃时，下游激酶RSK会在METTL13的第267位丝氨酸加上磷酸基团。这一修饰使METTL13更稳定，催化活性也更强。随后，METTL13促进翻译延伸因子eEF1A第55位赖氨酸二甲基化，帮助核糖体更有效地完成CGA解码。
为了了解上述机制在癌症患者体内是否存在，蓝斐/蔡加彬团队建立了13例结直肠癌患者来源的类器官，并用RPL15、SRSF1、CDK4等高CGA蛋白相对于低CGA对照蛋白的水平，构建了“CGA指数”。
结果显示，RAS或RAF通路突变、术后较快复发的样本，往往具有更高的CGA指数；同时，既往结直肠癌蛋白质组数据显示，较高CGA指数也与一线治疗无应答和预后较差相关。这说明，上述机制可能也存在于癌症患者体内。
蓝斐/蔡加彬团队还注意到，虽然KRAS抑制剂能让大多数类器官细胞停止增殖，也会降低整体CGA翻译；但仍有少量细胞保持较高的CGA翻译能力和增殖信号。他们认为，这些细胞可能是肿瘤耐受复发的关键。
不过，敲除METTL13后，RAS驱动类器官的增殖下降、凋亡增加；在与KRAS或BRAF抑制剂联用时，残存的增殖细胞进一步减少。在6个结直肠癌类器官中，靶向干预METTL13联合RAS通路抑制剂的效果，可达到或超过研究中测试的RAS通路抑制剂联合CDK、EGFR或MEK抑制剂方案。小鼠移植瘤模型也证实，阻断METTL13能够有效逆转RAS抑制剂的原发性与获得性耐药。
不难看出，这一发现为肿瘤靶向治疗提供了一个极其关键的“单手柄-多效应器”新策略。与其费尽心思去逐一阻断CDK4、RPL15、SRSF1等多个RAS下游蛋白，不如直接靶向干预它们翻译控制的共同上游阀门——METTL13。
总体而言，复旦大学蓝斐和蔡加彬团队的这一里程碑式成果，首次揭示了致癌通路可以通过密码子偏好性在翻译延伸层面直接促癌的全新维度，从而为RAS驱动肿瘤的恶性进展和临床耐药提供了表观翻译层面的全新机制。
此外，这个研究不仅确立了METTL13作为肿瘤翻译调控的可成药关键靶点，还提示METTL13磷酸化水平或CGA指数，或可用于肿瘤患者的精准分层与伴随诊断。
未来，研究人员还需进一步开发特异性的METTL13抑制剂，系统评估它对蛋白质合成旺盛正常组织的安全性，并进一步阐明eEF1A甲基化究竟如何加速核糖体对CGA的解码。
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参考文献：
[1].Xing, S. et al. A codon-defined translational program promotes RAS-driven cancer progression and drug resistance Vita https://doi.org/10.15302/vita.2026.07.0049 (2026)
本文作者丨BioTalker
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