吃药需要多少剂量，通常是科学家通过代谢、毒性、疗效等实验数据和理论计算得来的。然而，患者的身体情况和病情经常变化，确定合适的药物剂量并不容易。科学家正在研究一种“智能”药物，能够根据患者体内环境的变化调整用药剂量。

8月12日，《自然》杂志报道了一种通过生物工程改造的“智能益生菌”，由华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院叶海峰团队研发。研究人员使用一种大肠杆菌作为“底盘”，通过合成生物学手段为其装上能够感知葡萄糖、启动基因表达并分泌治疗分子的“生物电路”，能够根据血糖变化自主调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放，从而改善血糖控制。

研究团队认为，这种能够在体内执行特定生理功能的工程化细胞，有望成为一种口服的“智能活体药物”，也为以人工细胞系统替代部分人体器官功能提供了新的技术路径。

按照血糖变化自行给药

糖尿病治疗中，以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂已经成为常用药物。这类药物能够模拟人体肠道分泌的GLP-1，促进胰岛素释放、抑制食欲并延缓胃排空，从而降低血糖。不过，传统药物通常采用定时、定量的给药方式，当药物浓度过高时，患者可能出现恶心、呕吐等胃肠道反应，部分情况下还存在低血糖等风险。

人体肠道中存在一种名为L细胞的内分泌细胞。进食后，肠道内营养物质增加，L细胞会释放GLP-1等激素，帮助身体协调胰岛素分泌和血糖变化。此次叶海峰团队开发的这种名为GIFT（葡萄糖响应智能益生菌活体药物）的益生菌正是利用合成生物学，让工程化细菌承担类似的感知和分泌功能。

这个益生菌的“底座”是一种已经被人类广泛使用超过百年的益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）。研究人员对其加以改造，加入了一套基于恶臭假单胞菌HexR转录调控蛋白的葡萄糖响应基因装置，以及一段能让这种大肠杆菌分泌GLP-1分子的“治疗基因”。

转录因子可以理解为控制基因“开关”的蛋白质。在没有葡萄糖或葡萄糖水平较低时，HexR会结合在人工启动子区域，抑制下游治疗基因的表达。当葡萄糖升高，细菌就会通过自身代谢途径产生一种名为KDPG的分子，KDPG与HexR结合后会改变其结构，使其从启动子上脱离，治疗基因随之被启动。

在这套设计中，葡萄糖相当于输入信号，HexR相当于分子开关，GLP-1则是最终输出的治疗分子。血糖越高，工程菌产生GLP-1的信号越强；当血糖回落，基因线路的活性也随之降低，GLP-1分泌同步减少。

“这本质上是一种‘感知—处理—响应’的闭环控制。”叶海峰告诉澎湃科技。

叶海峰团队一直在尝试重新设计生命系统，使细胞能够成为可编程、可预测的治疗工具。此前研究包括通过在细菌或者病毒中加入声控、光控“开关”，控制它们释放溶瘤因子、胰岛素等治疗因子。

叶海峰告诉记者，在他们之前研发的工程细菌中，研究人员可以通过超声或近红外光决定治疗系统何时启动，但患者需要接受外部设备干预，系统也很难持续根据身体状态自主调整。随着对疾病微环境和生理信号的理解不断深入，他们开始转向以内源性信号作为“输入指令”。

“这一转变意味着治疗系统从被动接受外部指令，进化为主动感知内部状态，真正向智能化、自主化的闭环调控迈出了关键一步。”叶海峰说。

论文显示，GIFT在多种糖尿病小鼠和食蟹猴模型中显示出了良好的效果，不仅成功降低血糖，且当血糖恢复到正常范围后，GLP-1水平也同步回落。连续给药的情况下，实验动物的血糖稳态、糖耐量和胰岛素抵抗均有所改善。

工程细菌疗法仍处于早期阶段

“工程化细菌疗法并非要取代现有药物，而是填补一块重要的战略空白。与传统药物（小分子、抗体）相比，它能在体内定植、增殖，提供持续的药物来源，且能感知环境变化，实现按需给药，提高精准性，减少副作用。”叶海峰告诉澎湃科技，“它更接近于细胞疗法和基因疗法的理念，但拥有成本更低、可口服、易于生产等潜在优势。在生物工厂之外，它正成为精准医学中一支重要的‘活体生力军’。”

从全球范围看，工程化改造的智能细菌疗法尚无产品正式获批上市。现阶段，这一领域大多处于临床前研究或早期临床试验阶段。

叶海峰告诉记者，利用细菌治疗疾病并不是新概念。早在20世纪90年代，活的卡介苗就已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗非肌层浸润性膀胱癌。与传统化学药物不同，细菌能够在特定组织中存活，或借助自身的趋向性进入疾病部位，因此一直被研究人员视为潜在的“活体药物载体”。

合成生物学的发展，则让细菌从天然微生物变成了可以被重新编程的治疗系统。研究人员可以为细菌装入能够识别疾病信号的传感器、对多个信号进行判断的“逻辑电路”，以及负责释放药物的功能模块。当这些模块组合起来后，工程菌就能够在病灶处识别环境、执行指令并产生治疗作用。

叶海峰说，肿瘤是工程细菌探索最活跃的方向之一。部分细菌具有在肿瘤低氧环境中聚集或增殖的特点，研究人员因此尝试将其改造为肿瘤内部的“免疫哨站”，让细菌在肿瘤局部释放白细胞介素、抗体或其他免疫调节因子。国际上已有表达免疫因子的工程沙门氏菌进入临床研究，也有团队尝试利用工程菌在肿瘤内部递送和控制溶瘤病毒。

炎症性肠病也是工程菌较早开展探索的领域。肠道本身就是益生菌能够到达和发挥作用的部位，研究人员可以利用大肠杆菌Nissle 1917等菌株作为底盘，使其感知一氧化氮、胆汁酸等炎症相关信号，并在炎症部位释放免疫调节蛋白。部分工程乳酸乳球菌和工程大肠杆菌已经进入早期临床研究。

代谢性疾病则被叶海峰认为是工程益生菌较具转化潜力的方向。除了GIFT所针对的血糖调控，国际上还有团队开发能够降解苯丙氨酸、代谢氨或处理草酸的工程菌，用于苯丙酮尿症、肠源性高草酸尿症等疾病。国内多个团队也在探索降尿酸、降血糖和调节肠道炎症的智能益生菌。

“我最看好的落地方向是代谢类疾病的长期管理。”叶海峰告诉澎湃科技，代谢性疾病通常需要长期、温和和持续的干预，而工程化益生菌可以口服并直接在肠道这一重要代谢器官内工作。相比需要反复注射的治疗方式，口服活体药物在使用便利性和患者依从性方面具有潜在优势。

他介绍道，目前，中国在工程化细菌疗法领域的研究较为活跃。华东师范大学、中国科学院相关研究机构、北京大学、上海交通大学等高校和科研团队，均在底盘细胞改造、病灶识别和人工基因线路设计等方向开展研究。部分研究已经从实验室验证进入产业转化阶段，但总体而言，中国与国际同行一样，仍处于从动物实验走向临床验证的关键阶段。

疗效仍是最大挑战

“我们不能像控制机器一样掌握（工程化细菌）的一切，也无须如此。生命系统远比机器复杂。”叶海峰说，研究人员真正需要做的是设计性能更好的基因线路，让细菌在特定环境下执行预设功能，同时尽可能限制其在非目标环境中的行为。

安全性是工程菌能否进入临床的前提。研究团队需要关注工程菌是否能够在肠道之外持续存活，是否会引发感染或炎症，外源基因是否可能通过水平基因转移传递给其他微生物，以及长期使用后工程菌的功能是否会发生变化。

叶海峰介绍，目前，工程菌安全控制通常依赖多重策略。研究人员可以设置“自杀开关”，使细菌离开特定疾病环境后无法继续存活，也可以通过遗传设计削弱其在自然环境中的竞争能力，降低其扩散风险。在一些方案中，工程菌还可以被封装于水凝胶等材料内，以改善其在胃肠道中的存活，同时限制其离开预定区域。

GIFT的研究显示，停药后工程菌可以被自然清除，也可以使用常规抗生素进行清除。这类可撤回性，为工程菌作为药物进入临床提供了一个重要的安全出口。不过，动物实验中的清除效果、抗生素敏感性和长期生态影响，仍需要在更大规模、更长期的研究中进一步验证。

与安全性相比，叶海峰认为，疗效的稳定性和可重复性是目前更核心的瓶颈。

“安全性是‘入场券’，而疗效才是决定其能否成为真正药物的‘决胜盘’。”他说。“许多工程菌在早期临床试验中证明了安全性，但在扩大样本的Ⅱ期或Ⅲ期试验中，却未能证明其有显著疗效。如何让这些活体药物在复杂的体内环境中稳定、足量地工作，并产生可重复的治疗效果，是当前面临的最大挑战。”

人体肠道并不是一个标准化的实验环境。不同患者的饮食、菌群组成、胃肠道蠕动、免疫状态和用药情况，都可能影响工程菌的定植和功能。工程菌在小鼠或猴子体内表现出的效果，能否在人类患者中稳定重现，还需要临床试验来回答。

此外，工程化细菌作为活体药物，其生产、运输、储存和质量控制也不同于传统药物。研究人员不仅要检测每一批产品的活菌数量和治疗分子表达能力，还要确认基因线路的稳定性、杂菌污染情况以及工程菌在不同条件下的行为。监管机构也需要建立适用于活体药物的评价标准。

澎湃新闻记者 季敬杰