PNAS丨王奇慧/高福团队合作揭示新冠病毒NTD抗体中和与免疫逃逸的结构与机制图谱|pnas|免疫|抗体|新冠病毒|王奇慧|表位|高福

新冠病毒刺突（S）蛋白的N端结构域（NTD）是重要的抗体靶标，但其表位组成、中和机制及免疫逃逸规律一直未被完全阐明。

中国科学院微生物研究所王奇慧研究员和高福院士团队的一项合作研究，为NTD靶向抗体提供了统一的结构与机制框架。研究人员将抗体竞争实验与结构分析相结合，把NTD抗体划分为空间上相对独立的9个表位类别（NTD-1至NTD-9），其中包括一个隐蔽表位NTD-8。该成果近日以：A structural and mechanistic atlas of NTD antibody neutralization and immune escape across SARS-CoV-2 prototype and its (sub-)variants为题发表于PNAS。

研究人员考察了靶向不同NTD区域的抗体如何中和新冠病毒。研究发现，大多数NTD抗体高度依赖双价结合，而部分靶向NTD-3、NTD-5和NTD-9的抗体即使以Fab形式仍保留较强的中和活性。值得注意的是，NTD-5和NTD-9类抗体可诱导刺突蛋白S1亚基脱落、破坏刺突蛋白的稳定性从而干扰病毒进入细胞。

为追踪病毒演化如何重塑NTD抗体的识别，团队在新冠病毒原型株、Delta变异株和17个Omicron 及其变异亚型对41株单克隆抗体进行了系统分析。由此获得的表位分辨水平的逃逸图谱显示，不同NTD抗体类别在病毒演化过程中受到的影响各不相同，部分广谱反应性抗体直到较晚出现的Omicron 变异亚型才失去活性。

通过整合结合、中和、结构、突变和糖基化分析，研究人员鉴定出三种主要的免疫逃逸策略：破坏抗体接触残基、糖链屏蔽和构象重塑。这些机制使新冠病毒能够通过直接改变分子间接触、利用糖链遮蔽表位或重塑局部抗原结构来削弱抗体的识别。

一个典型例子是Omicron 变异亚型 KP.3.1.1：其第31位丝氨酸的单点缺失（ΔS31）在N30位形成了一个新的糖基化位点，同时重塑了邻近的S27-R34区域。这些变化同时削弱了NTD-5和NTD-9两类抗体的识别，揭示了一种糖链屏蔽与构象重塑相结合的双重逃逸机制。

该研究将NTD的表位组成、抗体中和作用与病毒免疫逃逸整合到一个统一的框架中，为开发能够更好应对持续抗原漂移的抗体药物和疫苗提供了重要依据。

中国科学院微生物研究所特别研究助理周建杰博士、中国科学技术大学与广州实验室联合培养博士研究生李文宇、中国科学院微生物研究所博士研究生王晓云为论文共同第一作者，中国科学院微生物研究所王奇慧研究员和高福院士为通讯作者。

全文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2535385123

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