罕见靶点肺癌不用慌！多专家拆解检测、围术期、耐药诊疗难点 | 直播回顾|恶性肿瘤|新适应症|治疗|肺癌|靶向药物|靶点

整理者：雨过天晴

审核人：陈军教授、胡瑛教授、王燕教授、徐燕教授、刘洪生教授、鹰版

快速阅读指引：

·罕见突变为何容易漏检？初筛阴性，为何还要再做一次？

·基因检测是不是panel越大越好？什么情况需要加做RNA测序？PCR还有用吗？

·罕见靶点新辅助靶向治疗，能照搬ALK的成功经验吗？

·哪些患者适合先做新辅助治疗再手术？

·术前一定要穿刺取病理吗？术前基因检测有没有必要？

·ALK、RET辅助治疗成功了，能推广到ROS1、MET、HER2吗？

·局晚期患者靶向治疗效果很好，什么情况下可以考虑手术？

·初诊晚期罕见靶点患者，一线直接用靶向药，还是先用化疗/免疫？PD-L1高表达选哪个？

·罕见靶点靶向药耐药后，缺乏“头对头”研究数据，方案怎么选？

在线答疑解惑：

·HER2术后能用宗艾替尼维持治疗吗？

·ROS1融合患者靶向治疗后胸水增多，是耐药了吗？怎么办？

·ROS1融合ⅡB期术后靶向维持超过3年，能停药吗？

8月3日，“北斗蜚声 & E聊医访”系列活动再次开讲。天津医科大学总医院陈军教授、首都医科大学附属北京胸科医院胡瑛教授、中国医学科学院肿瘤医院王燕教授、北京协和医院徐燕教授、北京协和医院刘洪生教授，五位专家围绕RET、ROS1、MET、HER2等罕见突变的漏检风险与复测策略、新辅助/辅助治疗能否借鉴成熟靶点经验、局晚期患者的手术时机、耐药后方案选择等患者关注的核心难点，结合临床真实案例与最新研究进展，进行了系统梳理与务实探讨，为患者提供了清晰的决策参考。

问：为何RET、ROS1、MET、HER2这些罕见突变难以检测出来？在临床中，如果患者的基因检测结果为阴性，如何向患者和家属解释再做基因检测的必要性？

王燕教授：RET、ROS1、MET、HER2这类罕见突变确实容易出现漏检，检测手段的差异是主要原因。临床理想状态是初诊阶段就完成全面基因检测，尽早识别出这类少见变异，但受政策限制，多数医院仅可开展包含11‑19个驱动基因的小panel检测。

若初诊小panel结果阴性，但患者属于非吸烟肺腺癌人群，就需要和患者充分沟通。这类人群采用NGS检测，仍有机会检出罕见驱动变异。目前主流为DNA层面的二代测序，但融合变异、MET 14跳跃突变等，很容易发生漏检。对这类高怀疑人群，联合RNA‑NGS检测，有助于找回这部分漏检病例。不过全面检测伴随更高费用，且并非所有医院都具备院内检测条件，部分样本需要外送第三方平台。沟通时需要评估患者对靶向治疗的渴求程度以及经济承受能力，条件允许可建议完善检测。尤其是疾病耐药之后，为明确耐药机制，更推荐选择大panel检测。

和患者家属解释复测必要性需要沟通技巧，不同医疗机构可提供的检测条件各不相同，同时还要兼顾医保相关管理要求，外送检测的必要性判定也存在主观尺度。临床层面，我们希望尽可能避免罕见突变被遗漏，结合现有条件为患者提供合理的检测方案。

徐燕教授：目前不同医院、不同检测平台的可检测项目存在明显差异。以北京协和医院为例，临床常规以DNA检测为主，RNA检测开展较少，目前仍多处于研究阶段，并非临床常规检测项目，院内可开展九基因检测及大panel检测，临床会结合患者经济承受能力选择适配方案。

常规DNA九基因检测，能够覆盖绝大多数肺癌患者的基因突变类型，足以满足普通患者的初诊需求。而大panel检测覆盖范围更广、突变类型更全面，并可检出部分少见基因突变。临床对于RET、ROS1、MET、HER2这类罕见突变，通过常规大panel检测基本可以成功检出，因此多数普通患者无需盲目做大panel检测，选择性价比更高的九基因检测即可。

仅特殊人群需要考虑补充检测，一是年纪较轻的肺癌患者，这类患者常规检测未查出常见及罕见突变时，大概率存在特殊致病因素，可进一步完善检测；二是出现耐药、治疗效果不佳的患者，可通过补充检测明确背后的致病或耐药机制。临床检测需量力而行、因人而异。常规检测已覆盖绝大多数突变类型与治疗相关靶点，无需为了占比不足1%的极罕见突变，让所有患者盲目接受高规格、高费用的全面检测。

问：基因检测是否都要选择大panel，越大越好？什么情况下需要增加RNA测序？在NGS检测已经普及的情况下，PCR检测还有没有必要？

徐燕教授：首先关于检测panel的选择，并非越大越好。临床各类靶向药物的指南均明确了对应的标准化伴随诊断方式，ALK检测中，经过验证的FISH检测、ALK-D5F3抗体免疫组化、NGS检测结果一致性极高，可互相替代，其中ALK-D5F3抗体免疫组化可直接作为靶向治疗的诊断依据。但ROS1检测存在明显区别，目前仅FISH与NGS检测经过临床验证，可作为诊疗依据，免疫组化未完成标准化验证，结果仅可作为参考线索，不能用于指导靶向治疗，这也解释了临床会出现免疫组化阳性、NGS检测阴性的偏差情况。

其次是RNA测序的适用场景，DNA与RNA检测的核心差异在于，RNA可验证基因转录后的重排结果，能弥补DNA检测的局限性，但无需所有患者常规开展DNA+RNA联合检测。临床应遵循“先常见、后罕见”的诊疗思路，肺癌主流突变以EGFR、ALK、常规ROS1/RET重排、MET14跳跃突变、HER2 20插入等常见类型为主，常规DNA大panel检测可精准检出。仅在常规DNA检测阴性，但临床高度怀疑存在驱动基因突变的情况下，才需要补充RNA测序，排查EZR-ROS1这类罕见基因重排，避免漏检。

临床诊疗需遵循循序渐进的原则，不建议患者初始就开展全套高阶检测。依托主流NGS检测可覆盖绝大多数靶点，PCR等传统检测可作为针对性补充手段，结合患者病情、突变可疑程度合理选用，无需全盘替代或盲目叠加检测。

胡瑛教授：目前NGS检测已是临床肺癌基因检测的首选方案。北京胸科医院已将NGS检测纳入医保，大幅降低了患者的经济负担，具备广泛临床应用条件。临床中只要患者的病理标本经评估细胞量、样本质量达标，可开展NGS检测，均会优先选择该检测方式。

相较于PCR、FISH等传统检测手段，NGS检测覆盖靶点更全面，尤其适用于穿刺所得的珍贵小样本标本，能最大化利用样本完成全面基因检测。目前临床仅在标本细胞量不足、无法开展NGS检测的特殊情况下，才会考虑其他补充检测，因此PCR、FISH等传统检测的临床应用已大幅减少。同时，院内临床常规开展的为DNA-NGS检测，RNA-NGS检测目前临床应用极少，尚未常规开展，仍是以DNA-NGS作为核心首选检测手段。

问：在缺乏大型临床研究数据支撑的情况下，如何看待RET、ROS1、MET、HER2等罕见靶点的新辅助靶向治疗？ROS1与ALK极其相近，是否可以参照ALK的新辅助靶向治疗策略？

陈军教授：罕见靶点暂无成熟的大型临床研究数据支撑，无法直接照搬成熟靶点的治疗方案，不能将这类新辅助靶向治疗作为临床常规治疗手段。从现有研究来看，ALK、RET靶点已有部分术后辅助治疗的相关试验数据，可为临床提供少量参考，但ROS1、MET、HER2等罕见靶点相关数据更为匮乏。且不同靶点的生物学特性、对应TKI药物的药理性质均存在差异，无法完全照搬ALK的新辅助靶向治疗策略，盲目套用标准方案并不稳妥。

不过这类新辅助靶向治疗并非完全不可尝试，针对特殊患者人群可个体化开展。对于无法耐受化疗、身体基础条件较差，或主观不愿接受化疗的患者，在充分沟通前提下，可尝试罕见靶点对应的TKI新辅助治疗。但该方案属于个体化探索性治疗，非标准常规方案，开展前医生必须向患者及家属充分、清晰地告知治疗现状、数据局限性与潜在风险，在患者及家属充分知情并自愿同意的前提下，才可开展此类探索性治疗。

问：哪些类型或分期的患者建议先进行新辅助治疗之后再手术？

陈军教授：临床需根据患者是否存在驱动靶点，制定差异化新辅助治疗方案。无驱动靶点的Ⅱ、Ⅲ期肺癌患者，标准方案为化疗联合免疫新辅助治疗，可有效缩小肿瘤、清除微小转移灶，降期后手术联合术后维持治疗，是临床公认的成熟模式。对于驱动基因阳性、存在靶点的患者，不建议统一开展新辅助靶向治疗，以EGFR阳性患者为例，靶向新辅助治疗的病理完全缓解率、主要病理缓解率偏低，仅能抑制肿瘤进展，难以实现根治效果。可根治性切除的靶点阳性患者，优先直接手术，术后行靶向辅助治疗，远期预后效果优异。仅预估无法实现根治切除的患者，建议先行新辅助治疗缩瘤降期。其中ALK靶点较为特殊，单药TKI新辅助治疗即可获得理想病理缓解效果，无需联合化疗。

徐燕教授：新辅助治疗的核心目的是为患者创造根治性手术条件，无需标准化套用。体积微小的磨玻璃结节、无淋巴结转移的中小型病灶，可直接手术，无需术前干预，术后再根据病理结果制定辅助治疗方案。新辅助治疗主要适用于肿瘤体积大、存在淋巴结转移、病灶贴近血管等手术难度较高的患者。临床决策同时需兼顾患者心理，尽量缩短病理及基因检测的等待周期，避免加重患者焦虑。ALK是少数可从新辅助、辅助靶向治疗中稳定获益的靶点，其余多数靶点的靶向药物仅能抑制肿瘤，难以实现深度病理降期。临床可依托经验精准筛选高危人群，年轻、无吸烟史、ALK阴性的患者，可针对性排查ROS1、RET等罕见突变；高龄、长期吸烟患者罕见突变概率极低，无需过度筛查。

刘洪生教授：微小磨玻璃结节恶性风险低，临床以定期观察为主，仅手术创伤极小的病灶可酌情局部切除，不常规开展新辅助治疗。新辅助治疗的核心判定依据为肿瘤分期与淋巴结转移情况，N1淋巴结转移患者若评估可完整切除，可优先直接手术；N2淋巴结转移患者，临床普遍建议先行新辅助治疗。EGFR突变患者靶向新辅助治疗疗效有限，化疗联合免疫的缩瘤效果更优，该领域目前缺乏统一标准，可个体化选择方案。ALK靶点新辅助治疗疗效确切，临床案例可见，高难度ALK阳性病灶经洛拉替尼新辅助治疗后，肿瘤可显著退缩，顺利完成手术，是罕见靶点中新辅助治疗的优选类型。

问：在什么情况下，患者做手术之前需要进行穿刺取得病理？是否有必要在手术之前进行基因检测？

陈军教授：临床术前穿刺与基因检测的决策，主要依据肿瘤TNM分期判断。对于Ⅱ期肿瘤，临床常规无需术前穿刺取病理，外科医师可直接评估手术切除，无需开展术前检测流程。术前穿刺主要用于规避诊疗风险，部分患者明确要求确诊恶性肿瘤后再接受手术，这类人群必须先行穿刺活检明确病理性质，而穿刺确诊病理后，一般会同步完善术前基因检测，形成完整术前评估体系。临床需要术前穿刺、新辅助治疗及基因检测的人群，以Ⅲ期肿瘤患者为主。相较于肿瘤大小、可切除性等T分期指标，临床更重视N分期淋巴结转移情况，N2淋巴结转移是临床推荐术前干预、开展新辅助治疗的核心指征，也是术前完善病理与基因检测的关键依据，以此精准指导术前治疗、优化手术预后。

刘洪生教授：外科术前是否穿刺活检，核心判断标准为病灶能否完整根治切除。若评估可彻底切净，一般无需术前活检，可直接手术，依靠术后标本明确病理即可。仅部分患者坚持术前明确良恶性结果、确诊后再手术的特殊情况，可先行术前穿刺活检。此外，中心型病变需常规完善支气管镜评估，该类病灶靠近气管根部，手术切除范围更大、操作难度更高，可在镜检同时同步活检。临床上少数中心型病灶术前活检可意外确诊为小细胞肺癌，能够及时修正诊疗方案，避免直接手术造成的诊疗偏差。

王燕教授：相较于驱动基因阴性肺癌，阳性靶点的新辅助靶向治疗发展相对滞后、缺乏统一标准。临床常以突变率最高的EGFR靶点作为研究模板，但EGFR新辅助治疗的各类研究结果均未达到预期，目前尚无统一的适应症与标准用药方案，仍处于持续探索阶段，整体疗效有限。不同驱动靶点的生物学行为存在明显差异，不能一概而论。以ALK融合靶点为例，相关新辅助研究已取得符合临床预期的阳性结果，疗效显著优于EGFR，具备明确的临床应用价值。针对RET、ROS1等强驱动融合靶点，靶向药物疗效优异，临床也已逐步开展新辅助治疗探索。但这类罕见突变发生率低、入组难度大，相关研究周期长、数据积累缓慢，目前仍缺乏充足循证依据。临床不建议在无可靠研究数据支撑的情况下，盲目推广罕见靶点新辅助靶向治疗。对于病情复杂、手术及常规治疗难度高的特殊病例，可通过MDT多学科会诊制定个体化新辅助方案，属于合理的探索性诊疗模式。整体而言，罕见靶点新辅助治疗的循证证据仍较匮乏，未来存在较大的研究与优化空间。

问：在罕见靶点的术后辅助治疗阶段，目前ALK融合已经积累了成熟的循证数据，首个针对RET融合辅助治疗的III期临床研究（LIBRETTO-432）也取得了阳性结果，ALK、RET靶点的成功经验，能否“照搬”到ROS1、MET、HER2等其他罕见靶点？

徐燕教授：ALK、RET这类融合基因具备更强的单一肿瘤驱动特性，靶向治疗阻断效果更精准，因此晚期患者的靶向疗效十分突出，也是临床预后相对更好的一类罕见靶点。目前ALK术后辅助治疗已有多款药物的成熟研究数据支撑，适应症明确、疗效稳定。RET靶点的LIBRETTO-432 III期研究也取得突破性阳性结果，针对根治性手术或根治性放疗后的RET融合患者，无论既往是否接受化疗，采用RET抑制剂辅助治疗的两年无病生存率超90%，疗效显著优于安慰剂，结果与ALK辅助治疗的获益趋势高度一致。目前ROS1已有多项注册临床研究正在开展，虽尚未公布最终数据，但靶点发生率略高于RET，新型靶向药物储备充足，未来有望验证辅助治疗获益。即便ALK、RET辅助治疗已证实有效，也不可直接将其经验平移套用至ROS1、MET、HER2等其他罕见靶点。不同靶点的循证数据、药物适应症、医保规范及临床疗效均不相同，无明确证据支撑时，临床严禁跨靶点照搬治疗方案。对于这类暂无明确标准的罕见靶点患者，可积极参与相关临床研究，在规范探索中积累数据，让更多患者逐步获得精准的辅助治疗获益。

胡瑛教授：完全认同前述专家的观点，不同靶点的治疗经验不可随意互相照搬。临床用药必须严格依托对应靶点的现有临床研究进展，在药物适应症未获批、相关研究数据未正式公布前，不可以主观推测疗效、提前套用其他靶点的成熟方案开展治疗。罕见靶点辅助治疗需遵循循证原则，严格依据对应靶点的真实研究结果决策，杜绝盲目预判与超前用药。

临床经常接诊罕见靶点术后患者咨询辅助靶向治疗的相关问题，目前这类诊疗暂无统一标准答案，临床推荐需严格遵循现行指南与共识。现有多数相关研究多为小样本、回顾性研究，证据等级有限，尚未形成统一、公认的标准术后辅助治疗方案。临床沟通需首先明确告知患者当前标准化诊疗方案，同时客观说明医学研究处于动态更新的状态，现阶段的标准方案未来可能会更新迭代。无特殊情况时，优先建议患者遵循现有标准规范治疗，不主动推荐指南外的探索性辅助靶向治疗。是否开展非常规辅助靶向治疗，主要取决于患者个人意愿、经济能力与用药安全性。多数罕见靶点靶向药物尚未纳入医保，长期用药经济负担较重。同时靶向药物存在个体化副作用，部分患者不良反应相对明显，需提前充分告知风险。此外，罕见靶点术后辅助靶向治疗的最佳用药时长目前尚无明确结论，属于临床空白领域。对于综合评估后仍有强烈治疗意愿、可承担经济压力、能接受潜在副作用与未知风险的患者，可在充分知情前提下个体化开展探索性辅助靶向治疗，所有决策均需充分尊重患者自主选择。

问：部分ALK或ROS1局晚期患者，在用靶向药控制病灶很好的情况下，淋巴结转阴，PET-CT显示远处转移也已消失，便考虑通过进行手术降低肿瘤负荷。请问，什么情况下可以考虑对局部晚期患者进行手术？

陈军教授：局部晚期肺癌的诊疗需坚持全身治疗联合局部治疗的综合模式，靶向治疗起效后的手术干预需满足多项核心条件，不可在病灶短期缩小后立即手术。首先需通过影像学评估，确认患者可实现R0根治切除，经靶向治疗后淋巴结由活性N2期降期为N0或N1期，全身无活动性转移病灶，整体病情稳定。其次靶向治疗需维持长期稳定缓解，建议持续治疗3至6个月以上，排除短期原发耐药风险，若短期内出现耐药，不建议贸然手术。

同时需警惕靶向治疗后的假性缓解，部分患者淋巴结虽体积明显缩小，但仍残留肿瘤活性，且病灶可能粘连血管，强行手术无法彻底切除，反而增加手术风险，这类患者不适合手术。除根治性手术外，还有部分特殊情况可开展姑息减瘤手术，患者全身病灶控制稳定、无新发转移，仅局部病灶持续存在或进展，可通过手术切除原发耐药病灶，降低肿瘤负荷，后续继续依托全身靶向治疗控制病情。最终手术决策需平衡外科创伤与长期生存获益，结合病灶位置、切除难度及患者个人意愿综合判断，周边型、切除难度低的病灶更适合手术干预。

刘洪生教授：外科手术属于局部治疗手段，核心价值在于对局限病灶实现彻底的根治性切除，也是综合治疗中性价比最高的方式。若患者肿瘤病变范围广泛、无法局限，手术的治疗效果十分有限，难以彻底清除肿瘤病灶。术前系统治疗的核心意义，就是将广泛病灶压缩、局限，为根治性手术创造条件。病灶经治疗后范围缩小、边界清晰，才可最大化发挥外科手术的治疗价值。外科手术存在明确局限性，并非所有病灶缩小的患者都适合手术。部分患者初始存在广泛淋巴结融合、结外侵犯、大血管受累等问题，即便靶向或综合治疗后肿瘤体积缩小，病灶边界依旧模糊，无法实现根治切除，盲目手术预后不佳。因此术前评估尤为关键，需依托外科临床经验，筛选出初始存在潜在切除可能、经治疗后可实现根治切除的患者，精准把握手术指征。

问：对于初诊晚期的RET/MET/HER2患者，大家经常会纠结：是一线直接使用对应靶向药，还是先预留靶向药物到后线再使用，前线先用化疗/免疫这些手段？如果患者的PD-L1高表达，应该首选免疫治疗还是靶向治疗？

王燕教授：目前临床针对驱动基因阳性晚期肺癌，已形成“靶向先行”的主流共识。RET、MET、HER2等均为肿瘤核心驱动基因，大量临床数据证实，靶点阳性患者一线使用靶向药，疗效显著优于单纯化疗或化疗联合免疫治疗。绝大多数罕见靶点均适用该原则，仅HER2与KRAS属于特殊情况。HER2靶向药物近期才获批相关适应症，暂无其他靶点那样明确、大幅的生存获益证据，且前期药物费用高昂，多数患者难以承担一线用药成本，因此临床不少患者会选择先采用医保可报销的化疗联合免疫方案，将靶向药预留至后线使用。预计明年上半年HER2靶向药物有望纳入医保、大幅降价，届时将具备一线常规使用的条件。而KRAS靶点靶向药目前暂无一线治疗地位，仅适用于后线治疗。整体而言，除KRAS及现阶段费用受限的HER2靶点外，其余RET、MET等罕见靶点阳性患者，无论PD-L1表达高低，均应优先选择一线靶向治疗，不优先考虑免疫治疗。

徐燕教授：HER2与KRAS突变患者的一线治疗选择存在明显差异。KRAS G12C突变患者一线化疗联合免疫疗效确切，相对而言，现有靶向药物的临床表现并不惊艳。而HER2突变患者一线化疗联合免疫的整体疗效一般，并非最优方案。目前HER2突变肺癌已有ADC药物、靶向TKI、化疗联合免疫三类治疗手段可选。其中德曲妥珠单抗的DESTINY-Lung02研究已展现出优异疗效，针对一线场景的DESTINY-Lung04对照研究仍在推进，结果值得期待。2025年两项HER2靶向治疗重磅研究刊发于《新英格兰医学杂志》，为患者治疗带来全新希望。现阶段德曲妥珠单抗已在乳腺癌领域纳入医保，若后续能顺利获批肺癌一线适应症并进入医保，将大幅提升药物可及性，丰富HER2患者的一线治疗选择。目前临床可及且医保报销稳定的方案仍以化疗联合免疫为主，ADC药物可酌情选用，TKI药物的一线应用仍需等待更多获批证据。未来待相关适应症落地、医保政策完善后，可进一步细化ADC、TKI与化疗免疫的一线治疗排兵布阵策略。

问：对于罕见靶点患者来说，在靶向药耐药之后的选择也比较多，包括化疗、免疫治疗、ADC药物、下一代靶向药。当缺乏“头对头”研究数据时，如何制定耐药后的方案？是优先看耐药机制，还是看患者体能状态，又或是看药物可及性？

王燕教授：罕见靶点靶向耐药后的方案选择无统一标准，且缺乏头对头对照研究，需结合多重因素综合判断。目前多数罕见靶点的一线靶向药物已较为丰富，但各类靶点的耐药机制差异极大、整体研究尚不充分。部分靶点耐药机制相对清晰，例如ALK、ROS1可检出明确的继发位点突变，但MET14跳跃突变、HER2、NTRK等多数罕见靶点的耐药位点繁杂且不统一，暂无对应的特效药物可以全面克服耐药问题。新一代靶向药虽持续迭代，主要用于克服已知通路耐药、提升疗效或降低副作用，仍无法解决全部耐药问题。在无法明确具体耐药位点的情况下，临床主流方案是以传统化疗作为基础治疗。目前罕见靶点耐药后，暂无明确证据支持效仿EGFR模式，通过联合免疫、抗血管治疗提升疗效。整体临床决策需综合三方面因素：首先参考基因检测明确的耐药机制，其次结合患者体能状态与治疗意愿，最后兼顾新型药物的获批情况与临床可及性，个体化制定后续治疗方案。

徐燕教授：各类罕见靶点的突变类型各异，包括基因重排、外显子跳突、点突变、片段插入或缺失等，经过一线靶向治疗后，不同靶点的耐药机制存在显著差异。临床优先推荐患者耐药后再次活检，明确具体耐药机制，指导后续精准用药。但临床现实中，多数患者无法检出明确耐药原因，本质是肿瘤存在克隆异质性，靶向治疗敏感肿瘤克隆被抑制、耐药克隆逐步增殖，形成耐药进展。不同靶点的耐药后治疗逻辑有所区别，HER2靶点治疗选择相对清晰，ADC药物进展后，可序贯靶向TKI或化疗联合免疫治疗，依托不同作用机制交叉杀伤耐药肿瘤细胞。ALK、ROS1、RET等靶点，可根据具体耐药位点，在不同代次靶向药之间序贯切换。而MET扩增等耐药机制，现有药物干预效果整体有限。

临床无需惧怕为驱动基因阳性患者使用化疗，当前化疗不良反应管控成熟，耐受性大幅提升，且ALK、ROS1、RET等罕见靶点肿瘤对化疗敏感度较高，联合免疫或抗血管治疗还能进一步增效。靶向、ADC、化疗分属不同作用机制，靶向或ADC药物耐药后，切换化疗可有效压制耐药肿瘤克隆，后续仍可再次挑战靶向药物，通过多机制交替治疗持续控制病情、拉长患者生存。患者总生存期由多段无进展生存期累积而成，交替序贯不同机制药物是提升长期预后的关键。同时临床治疗需动态更新方案，随着新型靶向药、ADC药物持续获批，罕见靶点患者的后线治疗选择会不断丰富，持续规范治疗能让患者最大程度获益。

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问：对于HER2患者，是否可以采用宗艾替尼进行术后维持治疗？

徐燕教授：针对HER2患者术后使用宗艾替尼进行维持治疗，目前临床并不推荐。靶向药物的研发与应用普遍遵循“后线→一线→辅助→新辅助”的推进规律，现阶段暂无任何临床研究证据证实宗艾替尼能为HER2术后患者带来明确生存获益。术后辅助治疗的核心原则是兼顾疗效、安全性与经济性，在保证生存获益的同时，需平衡不良反应与治疗成本。目前宗艾替尼缺乏术后辅助治疗的循证支撑，无法证实疗效与安全的综合优势，因此不建议常规用于HER2患者的术后维持治疗。

问：患者32岁，2025年1月确诊肺腺癌Ⅳ期，基因检测发现ROS1融合突变，他雷替尼治疗一年后病情进展，再次基因检测有ROS1融合突变+MET扩增，改用他雷替尼+特泊替尼+卡铂+培美曲塞4次化疗，复查肿瘤明显缩小，但近期复查B超发现胸水大概7cm，没有呼吸困难症状（之前一直是微量胸水）。请问，现在出现胸水增多可能是什么原因？应该如何处理？如果再次耐药，下一步治疗方案如何？

胡瑛教授：患者全身及肺内病灶整体稳定，仅出现胸水较前增多，临床需谨慎判定是否为肿瘤进展。若无呼吸困难等症状，暂不急于更改整体治疗方案，优先动态观察胸水增长速度。若条件允许，建议穿刺抽取胸水送检，明确胸水性质，区分肿瘤性进展或良性渗出，为后续治疗提供依据。若暂时无法穿刺送检、胸水增长缓慢，可继续维持现有治疗方案，密切随访即可。若胸水持续增长，可在原方案基础上联合抗血管生成药物，这类药物对控制恶性胸水有一定临床效果。仅胸水快速增多、明确为恶性胸水，且伴随全身病灶同步进展时，才可判定为整体耐药。若后续确认治疗耐药，可再次行基因检测，明确最新耐药机制以指导精准治疗；也可无需复测基因，直接采用靶向耐药后的标准后线方案，包括化疗联合免疫、ADC药物及新型免疫联合治疗方案。整体治疗需区分局部进展与全身爆发性进展，仅局部胸水进展时，无需停用现有全身治疗，可在原方案基础上叠加局部治疗针对性控制胸水，最大程度延续原有有效方案的治疗价值。

问：患者为ROS1融合，ⅡB期，直接手术，术后培美卡铂化疗4次，再吃克唑替尼，目前吃药已超过3年，可以停药吗？还是继续吃？

陈军教授：是否停药暂无统一指南标准答案。结合临床经验，该患者分期偏早、已完成规范术后辅助化疗，且克唑替尼维持治疗已满三年、近期复查病情稳定，无高危复发因素，可考虑停药。若患者心理顾虑较大，可完善MRD检测进一步评估复发风险。临床既往经验认为，靶向辅助治疗维持满三年，是较为合适的停药节点，此类低危患者无需无限期持续服药。

结束语

在直播最后，刘洪生教授总结道：罕见靶点肺癌在外科临床相对少见。未来期待多学科协同合作，进一步探索罕见靶点肺癌的围术期诊疗价值，开展更多临床研究，完善围术期治疗策略，进一步提升罕见靶点患者的外科综合诊疗获益。

徐燕教授总结道：肺癌罕见靶点虽定义为“罕见”，但依托肺癌庞大的患者基数，整体患病人群并不少见。目前临床与新药研发领域，均针对罕见靶点肺癌开展了大量探索工作。现阶段仍有不少诊疗问题缺乏统一、明确的循证依据，需要医患共同努力、多中心协同开展临床研究，逐步积累高质量数据，完善罕见靶点肺癌的规范化诊疗体系，为更多患者提供精准、标准的治疗方案。

王燕教授总结道：肺癌少见突变领域的诊疗与研究道阻且长，十分需要多中心、多学科通力协作。团队近十年持续深耕少见突变领域，围绕临床治疗策略优化、各类新药临床研究开展了大量探索工作。目前少见靶点肺癌仍存在诸多诊疗空白，未来仍需业内同仁共同发力，持续推进相关研究，完善诊疗体系。

胡瑛教授总结道：肺癌罕见突变单病发病率偏低，但随着检测技术进步，检出靶点不断增多，整体患者群体规模不容小觑。相较于常见靶点，罕见突变病例分散，临床诊疗经验相对有限，暂无完善统一的标准化体系。在临床治疗方案存在诸多不确定因素、暂无更优治疗选择的前提下，患者需优先遵循现行标准方案治疗。同时，符合条件的患者可积极参与相关临床研究，在规范诊疗的基础上，获得更多新型治疗机会，也助力临床积累循证数据、完善罕见靶点诊疗体系。

陈军教授总结道：医学是经验与科学相结合的学科，罕见靶点肺癌的诊疗体系仍在持续更新完善，临床专家也在不断学习、持续探索优化治疗方案。医患本质是对抗疾病的同一战壕战友，诊疗过程中最核心的关键是相互信任、充分沟通、彼此支持。临床针对罕见靶点诊疗存在不同观点与方案差异，属于学科发展中的正常现象，所有诊疗探索的核心目标均是攻克疾病、为患者争取更大生存获益，并非诊疗理念对立。本次学术交流与科普分享，能够有效梳理临床诊疗思路、传递规范诊疗理念，同时拉近医患距离，对罕见靶点肺癌的规范化诊疗推进具有重要意义。