认知障碍影响着30%至80%的心力衰竭患者，其病理机制长期被归因于脑血流灌注不足，但即便血流动力学参数获得优化，认知缺陷依旧持续存在。厦门大学心血管病医院张朔团队联合南京中医药大学于小轩团队，在《Nature Communications》上发表题为“Endothelial cell-microglia crosstalk mediates heart failure-associated synaptic loss and cognitive impairment in male mice”的研究论文。该工作构建了压力超负荷诱导的慢性心力衰竭小鼠模型，并结合血浆转移、单核转录组测序和多种条件性基因敲除小鼠，系统揭示了心力衰竭通过循环因子驱动脑血管内皮细胞衰老，进而引发神经免疫紊乱和认知损伤的分子路径。
研究团队首先发现，经历胸主动脉缩窄手术的雄性小鼠在术后三个月出现了明确的心室扩张和射血分数下降，同时其海马区域的突触数量、突触囊泡数目和突触后致密物长度均显著减少。这些小鼠在T迷宫、Y迷宫和水迷宫测试中表现出工作记忆与空间学习记忆的明显缺陷，并且开放场活动能力和动脉血氧分压与假手术组没有差异，排除了运动障碍或低氧血症对行为学结果的干扰。当研究者将心衰小鼠的血浆每周一次注射入年轻野生型小鼠体内并持续十二周后，受体动物虽然没有出现任何心脏结构或功能异常，其海马突触超微结构却发生了与供体动物几乎一致的退行性改变，同时认知行为表现也显著下滑。这一系列实验证实，循环血液中携带的某些因子足以在神经系统内部独立诱发突触损伤和认知衰退。
单核转录组测序分析将目光聚焦于海马区域的微胶质细胞和脑血管内皮细胞。在心力衰竭状态下，微胶质细胞呈现出最为剧烈的转录组扰动，其上调的基因大量富集于抗原呈递、吞噬清除和先天免疫应答等通路，细胞形态也从高度分枝的静息状态转变为胞体增大、突起回缩的活化构象。与此同时，脑血管内皮细胞的衰老相关转录特征显著增强，衰老相关β-半乳糖苷酶染色阳性信号在CD31阳性的血管内皮中明显增多。通过整合人类心衰心脏单核转录组、小鼠压力超负荷心脏转录组和蛋白质组等多组学公共数据，研究团队锁定转化生长因子β2作为关键的循环介导因子。心衰小鼠和心衰患者血浆中的TGFβ2浓度均显著升高，并且重组TGFβ2蛋白足以在体外培养的原代脑血管内皮细胞中诱导p21和p16表达上调并增强衰老相关β-半乳糖苷酶活性。
在分子机制层面，TGFβ2通过结合内皮细胞表面的TGFBR2受体，激活了非经典的MEK/ERK信号级联反应，而非传统的SMAD转录因子通路。ERK激酶磷酸化后促进下游转录因子MYC的表达和核转位，MYC蛋白直接结合到SPARC基因启动子区一段特异的DNA基序上并激活其转录。SPARC作为一种衰老相关分泌表型因子，被释放到细胞外微环境中，之后作用于邻近微胶质细胞表面的TLR4受体。重组SPARC蛋白处理原代微胶质细胞可显著上调S100a8、Il1b和Cd74等促炎因子的表达，并且增强微胶质细胞对突触小体的吞噬能力，而TLR4基因敲除则完全阻断了SPARC的上述效应。在体条件下，内皮细胞特异性敲除Tgfbr2或Sparc均在不改变心衰小鼠心脏重构和收缩功能障碍的前提下，显著减轻了海马微胶质细胞的活化程度、减少了微胶质细胞内PSD95阳性突触物质的异常蓄积，并挽救了突触超微结构损伤和行为认知缺陷。
研究团队进一步评估了TLR4信号阻断的治疗潜力。腹腔注射TLR4特异性抑制剂TAK242十二周后，心衰小鼠在迷宫测试中的自发交替率和空间学习记忆能力均获得显著改善，海马突触数量和超微结构参数也得到保护。由于TAK242具有全身性药理作用，研究团队同时构建了微胶质细胞特异性Tlr4条件敲除小鼠，发现在心衰状态下这些小鼠同样表现出认知功能的改善和突触完整性的恢复，并且其心脏射血分数、心室內径和心肌纤维化程度与同窝对照小鼠没有显著差异。这些遗传学干预结果确认了微胶质细胞TLR4作为该信号轴下游关键效应节点的特异性，也排除了心功能改变对脑表型改善的潜在干扰。
该研究为心力衰竭相关认知障碍的干预提供了新的理论依据和潜在靶点，TGFβ2-SPARC-TLR4信号轴的阐明可能推动针对血管-神经免疫互作网络的精准治疗策略开发。然而，所有实验均在雄性小鼠中开展，该信号轴在雌性群体中的普适性以及SPARC在脑实质中实现广域微胶质细胞活化的空间扩散机制，仍有待后续研究进一步探索。
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