磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine, PS）在内质网中合成，并广泛参与质膜和内体-溶酶体系统的功能调控。PS代谢异常与脂肪肝、骨骼发育异常、神经退行性疾病等多种人类疾病密切相关，然而其在细胞层面的病理机制尚不完全清楚。钙离子（Ca2+）是细胞内重要的第二信使，主要储存于内质网中，通过IP3受体（IP3R）通道释放至胞质，进而调控线粒体代谢、溶酶体功能、自噬及神经兴奋性等多种生理过程。目前，膜脂如何调控IP3R活性及钙释放的分子机制仍待揭示。
近日，武汉大学/中科院遗传发育所黄勋团队在Cell Reports发表题为Phosphatidylserine synthesis tunes IP3R-mediated ER Ca2+release via phospholipid homeostasis的研究论文。该研究发现，PS维持磷脂稳态，精细调控IP3R介导的内质网钙释放，构成细胞钙稳态维持的保守机制。
研究团队首先在果蝇模型中发现，敲低PS合成酶基因Pss会导致线粒体损伤和线粒体钙超载。通过大规模遗传筛选，研究人员发现降低内质网-线粒体钙转运轴核心组分IP3R（果蝇Itpr）、VDAC（porin）、MCU和Mfn2（Marf）的表达，均能显著缓解Pss敲低所致的线粒体缺陷，提示过度的内质网-线粒体钙转运是PS缺乏导致线粒体损伤的核心因素。
进一步研究表明，PS缺乏扰乱了内质网钙稳态，表现为内质网钙水平降低、内质网肿胀，同时IP3R呈现聚集成簇的异常分布。在哺乳动物PS合成酶PTDSS1/PTDSS2双突变细胞中，研究人员利用靶向内质网外表面的钙探针直接观测到，IP3R激活后内质网表面的瞬时钙释放由正常的单峰信号转变为持续性的钙振荡；而回补PS合成酶或外源补充PS可剂量依赖性地恢复正常钙信号正常模式，抑制PLC或IP3R则可消除该振荡，提示该异常依赖于IP3R。
值得关注的是，磷脂组成失衡而非单一脂质（如PS）的缺失，是钙信号异常的根本原因。PS缺乏导致PC在内质网中大量累积，通过调节哺乳动物系统中的PC-SREBP轴，或者在果蝇中的PE-SREBP轴（果蝇中对应PE积累）以恢复磷脂组成，均能使IP3R介导的钙释放恢复正常，表明该调控机制在进化上高度保守。
在此基础上，研究团队进一步发现PS对钙释放的调控具有双向性。在PTDSS1功能获得性突变的Lenz-Majewski综合征细胞模型中，PS合成过量，IP3R介导的钙释放幅度显著降低。由此可见，PS水平如同“调音器”一般精细调控内质网钙信号，过低或过高都会扰乱钙稳态。
图：磷脂酰丝氨酸（PS）合成水平调控IP3R介导的内质网表面钙释放。 PSS功能缺失时，PC（果蝇中为PE）在内质网累积，内质网表面出现钙振荡信号；磷脂组成平衡时，钙释放为单峰信号；PSS功能获得性突变（Lenz-Majewski综合征相关突变）导致PS过量合成时，钙释放幅度降低。
综上，该研究揭示了PS在细胞层面调控内质网钙释放的全新功能，并阐明了“PS代谢—IP3R—钙稳态”这一保守调控轴，为理解Lenz-Majewski综合征等脂代谢相关疾病的发病机制及其干预策略提供了新理论依据。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117792
制版人：十一
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