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。这种新型修饰将细胞的代谢状态与基因转录直接偶联，使乳酸从单纯的代谢产物跃升为关键的信号分子。
近日，江苏省人民医院孙跃明团队在Cancer Research期刊发表最新论文，揭示结直肠癌如何利用癌症相关成纤维细胞（CAFs）的组蛋白乳酰化修饰，筑造一堵抵御免疫杀伤的城墙。
研究发现，肿瘤细胞分泌的TGF-β能够驱动CAFs发生代谢重编程，导致乳酸积累，进而促进组蛋白H3K18位点发生乳酰化并激活下游信号通路，导致CAFs向肌成纤维细胞极化并加固细胞外基质。这一物理屏障的加固，最终阻碍了CD8⁺T细胞的浸润并加剧其功能耗竭。基于这一机制，研究者证实LDHA抑制剂Stiripentol与PD-1抑制剂联用可协同增强抗肿瘤疗效。
鉴于CAFs与正常成纤维细胞（NFs）在功能上的显著差异，研究者从结直肠癌患者手术标本中，分离出原代CAFs与配对癌旁正常组织中的NFs。
代谢组学分析结果显示，CAFs显著富集糖酵解通路代谢物，其乳酸浓度与细胞外酸化率均远高于NFs，这一代谢特征伴随着组蛋白乳酰化的显著升高，以H3K18la修饰尤为显著。
与此同时，单细胞RNA测序结果也显示，在肿瘤微环境各细胞类型中，CAFs的乳酰化特征评分排名前列，且组织芯片染色结果证实H3K18la高表达的CAFs与患者进展期肿瘤及较差生存期显著相关。
通过筛选多种生长因子，研究者发现，肿瘤细胞分泌的生长因子TGF-β与CAFs细胞膜上的受体结合后，会激活经典的TGF-β/SMAD信号通路，进而以剂量依赖方式促进CAFs的乳酸生成与乳酰化。与肿瘤类器官共培养后，CAFs的糖酵解与乳酰化水平显著增强，而TGF-β信号抑制剂则可完全阻断这一效应。
进一步的机制研究表明，受到TGF-β刺激后，CAFs中积累的乳酸会为其组蛋白乳酰化提供底物，再加上CAFs本就高表达组蛋白伴侣NPM1，可作为辅助因子增强组蛋白乙酰转移酶P300的催化效率，两个因素共同促进H3K18la在ROCK1基因启动子区的高度富集，并激活其转录。继而，细胞内启动RhoA/ROCK1/MLC2/MRTF-A信号级联反应，介导细胞骨架重排，驱动CAFs向肌成纤维细胞极化，促进胞外基质的胶原蛋白大量合成与交联，使肿瘤基质硬度显著增加。
这一系列事件最终构成了物理屏障——经乳酰化重塑的僵硬基质显著阻碍了CD8⁺T细胞的肿瘤内浸润，并加剧其功能耗竭。
体外实验中，使用P300抑制剂C646可削弱CAFs对类器官的促生长效应，而过表达ROCK1则能恢复该效应。体内实验中，研究者构建了成纤维细胞特异性Ldha敲除小鼠，该基因编码的乳酸脱氢酶A是乳酸生成关键酶，并分别通过化学诱导和同种移植瘤方法建立结直肠癌肿瘤模型，结果证实阻断CAFs乳酸生成可显著抑制肿瘤发生与生长，同时伴随CD8⁺T细胞浸润增多、耗竭减轻。
既然CAFs乳酰化构成了阻挡T细胞浸润的物理屏障，那么打破这道墙是否能让PD-1抑制剂更好地发挥作用？
于是，研究者使用FDA已批准的抗癫痫药物Stiripentol（一种LDHA抑制剂）与PD-1抑制剂进行联合治疗。结果显示，两种药物具有协同效应，比PD-1抑制剂单药治疗，联合用药可进一步缩小肿瘤体积、降低肿瘤负荷并延长生存期。
综上，研究表明，从源头切断CAFs的乳酰化，可拆除结直肠癌微环境中的免疫物理屏障，为破解PD-1抑制剂耐药提供了全新思路。更重要的是，Stiripentol已是临床可用药物，这大大缩短了从实验室走向临床的距离。
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参考文献：
Peng C, Wang T, Chen Z, et al. Histone Lactylation in Cancer-Associated Fibroblasts Induces Extracellular Matrix Remodeling and Immunosuppression to Promote Colorectal Cancer Progression. Cancer Res. Published online August 5, 2026. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-5248
本文作者丨张艾迪
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