作者：seacat

很多患者做完基因检测后，会看到报告里写着：

KRAS G12D

KRAS G12V

KRAS G12C

很多人都会问：

这些突变到底有没有药？未来还有没有希望？

过去很长时间，RAS一直被认为是"最难攻克"的肿瘤靶点之一。

直到近几年，KRAS G12C靶向药陆续上市，人们才真正看到RAS靶向治疗的希望。

不过，对于更多患者来说，G12D、G12V等更常见的RAS突变仍然缺乏成熟治疗方案。

近期，Revolution Medicines公布了最新研发进展，其研发中的多款RAS抑制剂覆盖了目前多个尚无成熟靶向药的RAS突变亚型，其中部分产品已经进入Ⅲ期临床研究。对于未来RAS突变患者来说，这些研究值得持续关注。

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为什么这家公司受到关注？

目前大多数已经上市的KRAS G12C抑制剂，都是让KRAS蛋白停留在"关闭状态（OFF）"。

但不少患者治疗一段时间以后，会因为RAS通路重新激活而产生耐药。

Revolution Medicines研发的新一代药物，则瞄准的是已经被激活的RAS（RAS ON）。

简单来说：

以前是"锁住关闭状态"；

现在尝试的是"直接关闭正在工作的RAS蛋白"。

这种思路理论上能够覆盖更多RAS突变，也有望解决部分耐药问题。

2

目前有哪些药物值得关注？

目前研发管线主要可以分为两类。

第一类：广谱RAS抑制剂

代表药物：Daraxonrasib（RMC-6236）

它最大的特点是：

不是只针对一种突变，而是能够覆盖多种RAS突变，包括：

  • KRAS G12D
  • KRAS G12V
  • KRAS G12C
  • G13X
  • Q61X等多个突变亚型。

研发资料显示，它对于部分RAS耐药机制（包括继发RAS突变、野生型RAS扩增）也具有活性，目前已经进入Ⅲ期临床，正在接受FDA新药审评。

第二类：精准针对某一种突变

目前主要包括：

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此外，公司还布局了针对Q61H、G13C等更少见RAS突变的新药。

对于患者来说，这意味着：

未来不同RAS突变，可能都会拥有自己的专属靶向药。

3

胰腺导管癌取得目前最令人关注的数据

RAS突变最常见的癌种之一，就是胰腺导管癌，其中90%以上患者存在RAS驱动。

目前最受关注的数据来自Daraxonrasib治疗既往接受治疗后的转移性胰腺导管癌。

研究显示：

  • 中位总生存期（OS）达到13.2个月
  • 对照化疗组为6.7个月
  • 死亡风险降低60%（HR=0.40）

首次实现胰腺导管癌二线治疗中位 OS 突破一年。

与此同时：

  • 中位无进展生存期（PFS）为7.2个月
  • 化疗组仅3.6个月

除了延长生存外，患者疼痛恶化时间也明显延后：

  • 疼痛恶化：9.2个月 vs 3.8个月
  • 整体健康状态恶化：5.7个月 vs 2.6个月。

对于患者来说，这不仅意味着生存时间延长，也意味着生活质量得到改善。

G12D患者也迎来新的希望

KRAS G12D一直是最难攻克的突变之一。

目前Zoldonrasib已经进入Ⅲ期研究。

联合化疗治疗晚期胰腺癌时：

联合mFOLFIRINOX化疗：

  • ORR（客观缓解率）82%
  • DCR（疾病控制率）96%

联合GnP化疗方案：

  • ORR 61%
  • DCR 90%。

另外，在已经接受过治疗的患者中，Zoldonrasib联合Daraxonrasib也取得了令人关注的数据：

二线患者：

  • ORR 50%
  • DCR 97%
  • 中位PFS 9.6个月

三线及以后：

  • ORR 47%
  • DCR 90%
  • 中位PFS 7.6个月。

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图片来源：包图网

4

肺癌患者有哪些值得关注的数据？

对于非小细胞肺癌（NSCLC），研发方向主要根据不同KRAS突变进行精准治疗。

其中：

Daraxonrasib

用于既往治疗后的RAS突变NSCLC：

  • 中位PFS 9.8个月
  • 中位OS 17.7个月

并获得FDA突破性疗法认定。

Zoldonrasib

针对KRAS G12D患者，一线联合免疫化疗：

  • ORR达到82%
  • DCR达到100%

即使PD-L1表达较低（TPS＜1%）患者，缓解率仍达到60%。

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图一 Zoldonrasib联合免疫化疗一线治疗NSCLC，不同PD-L1 TPS亚组的ORR

单药治疗用于免疫和含铂化疗经治患者：

  • ORR达到52%
  • DCR达到93%
  • 中位PFS 11.1个月
  • 中位OS 未达到

Elironrasib

针对KRAS G12C患者：

联合免疫化疗用于1线治疗

  • 联合帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类：ORR85%，DCR97%，6个月PFS率95%（N=39）。
  • 各 PD-L1 亚组均观察到高缓解率，PD-L1<1%亚组ORR达50%。

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图二 Elironrasib联合免疫化疗一线治疗NSCLC，不同PD-L1 TPS亚组的ORR

单药治疗：

对于未接受过第一代KRAS G12C抑制剂患者：

  • ORR 56%
  • 中位PFS 9.9个月

对于已经接受过第一代KRAS G12C抑制剂治疗的患者：

  • ORR仍有42%
  • 中位PFS 6.2个月
  • 12个月总生存率62%。

这些数据提示，新一代RAS(ON)抑制剂有望帮助部分对第一代KRAS G12C抑制剂产生耐药的患者继续获益。

5

克服耐药，是未来最大的看点

目前第一代KRAS G12C抑制剂治疗后，耐药仍然是临床面临的重要挑战。

研发团队尝试将：

  • Elironrasib
  • Daraxonrasib

联合使用。

目前临床数据显示：

对于已经接受过第一代KRAS G12C抑制剂治疗失败的肺癌患者（N=26）：

  • ORR达到62%
  • DCR达到92%

在结直肠癌患者中，虽然两种药物单药疗效有限，但联合治疗后：

  • ORR提高至25%
  • DCR达到92%
  • 并观察到完全缓解（CR）病例。

说明联合治疗有望帮助部分耐药患者重新获得治疗机会。

6

安全性怎么样？

总体来看，新一代RAS(ON)抑制剂的不良反应比较明确，主要包括：

· 皮疹

· 腹泻

· 恶心

· 口腔炎

· 疲劳

不同药物发生率有所不同。

例如Daraxonrasib最常见的是皮疹、腹泻和口腔炎；Elironrasib则还需关注QT间期延长和肝酶升高。

双药联合时，最常见的不良反应为：

  • 皮疹67%
  • 腹泻58%
  • 口腔炎52%

3级及以上治疗相关不良反应发生率为43%，但研究中未观察到4级治疗相关不良反应，总体认为安全性可管理。

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图片来源：包图网

7

患者最关心的问题：什么时候能够真正用上？

目前这些药物仍然大多处于临床研发阶段。

其中：

  • Daraxonrasib已进入Ⅲ期研究，并已提交FDA胰腺导管癌适应症上市申请审评；
  • Zoldonrasib正在开展Ⅲ期注册研究；
  • Elironrasib和RMC-5127仍处于早期临床阶段；
  • 新一代催化性RAS(ON)抑制剂RM-055预计于2026年第四季度启动Ⅰ期临床研究。

对于RAS突变患者来说，这意味着未来几年可能迎来更多治疗选择，但仍需等待后续临床研究结果和监管审批。

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过去，RAS曾被认为是"不可成药"的靶点；如今，随着不同RAS突变亚型对应药物的不断出现，研发正逐步从"有没有药"走向"不同突变都有专属方案"。这份研发管线展示了从广谱RAS抑制剂、突变特异性抑制剂到联合治疗、耐药管理以及新型催化性抑制剂的完整布局。

不过，需要提醒患者的是，目前除个别产品进入上市审评外，大多数药物仍处于临床研究阶段，上述疗效数据主要来自临床试验，未来仍需更大规模研究进一步验证。在真正获批上市前，是否适合参加临床试验、何时能够获得这些治疗，还需要与主管医生结合自身病情进行评估。

参考文献

https://ir.revmed.com/static-files/7ac57e5f-e06a-423d-a241-d4a4eaaf2ab9

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